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Pó de upadacitinibeé um sólido branco a{0}}esbranquiçado com sabor inodoro e levemente amargo. A fórmula molecular é C17H19N7O e o peso molecular é 323,38 g/mol. O composto consiste principalmente em um anel piridina, um anel pirimidina e um anel piperidina. Em que existe um grupo metil e um grupo amino no anel piperidina, e um grupo metiltiol está conectado ao anel pirimidina. Ao mesmo tempo, também contém um grupo carboxamida, que é a base do mecanismo para a sua capacidade de inibir seletivamente os efeitos de JAK1 em JAK2, JAK3 e TYK2. A solubilidade em meio ácido com pH 1,2 é inferior a 0,1 mg/mL, enquanto a solubilidade em solução tampão com pH 6,8 chega a 21 mg/mL.
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Além disso, possui baixa solubilidade em água. é um inibidor oral seletivo de JAK (Janus quinase) usado como tratamento para artrite reumatóide e outras doenças autoimunes. É um inibidor seletivo de JAK oral cujo principal componente é um composto contendo grupo carboxamida e anel piridina, anel pirimidina e anel piperidina. A droga tem boas propriedades farmacocinéticas e estabilidade, e tem um importante efeito terapêutico na artrite reumatóide e outras doenças autoimunes.
Pó de upadacitinibecomo um inibidor seletivo da-geração da Janus quinase (JAK), inibe principalmente a atividade da enzima JAK1 ao direcionar e bloquear a via de sinalização intracelular JAK-STAT, suprimindo assim a liberação de fatores inflamatórios e a superativação do sistema imunológico. Com base no seu mecanismo de ação único, o Upatinib demonstrou eficácia significativa no tratamento de várias doenças autoimunes e inflamatórias.
Mecanismo principal: A artrite reumatoide é uma doença autoimune caracterizada por inflamação crônica da sinóvia articular, e as vias de sinalização mediadas por JAK1 de citocinas pró-inflamatórias, como IL-6 e IL-2, desempenham um papel fundamental na progressão da doença. Ao inibir seletivamente a JAK1, bloqueando essas vias de sinalização, reduzindo a sinovite e a destruição óssea.
Evidência clínica:
Estudo SELECT-COMPARE: Em pacientes com AR moderada a grave com resposta insuficiente ao metotrexato (MTX), após 12 semanas de tratamento com Upatinibe (15mg/dia) combinado com MTX, a taxa de resposta ACR20 (American College of Rheumatology Improvement Criteria) atingiu 71%, significativamente maior que Adalimumabe (59%) e placebo (36%);
Às 24 semanas, a taxa de remissão do DAS28-CRP (Disease Activity Score) atingiu 29%, o que foi melhor que o Adalimumab (18%).
Eficácia a longo prazo: o estudo SELECT-BEYOND mostrou que após 5 anos de tratamento com Upatinibe, 75% dos pacientes que falharam com os produtos biológicos mantiveram baixa atividade da doença (LDA), 50% alcançaram remissão clínica e a progressão da erosão óssea-por raios X foi significativamente inibida.
Mecanismo central: A artrite psoriática é caracterizada por inflamação das articulações e psoríase cutânea, e o eixo IL-23/IL-17 mediado por JAK1 e a via de sinalização de IL-6 estão envolvidos na patogênese da doença. Ao inibir a JAK1, a hiperplasia sinovial articular e a inflamação da pele podem ser reduzidas.
Evidência clínica:
SELECT-estudo APs 1/2: após 16 semanas de tratamento com upatinibe (15 mg/dia), 60% -65% dos pacientes alcançaram uma melhora maior ou igual a 75% no índice de área e gravidade (EASI-75) da psoríase, significativamente melhor que o placebo (10% -15%);
A taxa de melhoria dos sintomas articulares (ACR20) atingiu 57% -62%, o que foi melhor que o placebo (24% -31%).
Proteção estrutural: o estudo SELECT-PsA 2 mostrou que após 24 semanas de tratamento com Upatinibe, a progressão do dano estrutural articular (pontuação mTSS) foi reduzida em 67% em comparação ao placebo.
Mecanismo principal: A espondilite anquilosante é caracterizada por inflamação da articulação axial e formação de osteófitos, e as vias de sinalização de IL-17 e TNF mediadas por JAK1 impulsionam a progressão da doença. O upatinib reduz a inflamação da coluna vertebral e a formação óssea ao inibir a JAK1.
Evidência clínica:
SELECT-estudo AXIS 1: em pacientes com EA ativa, após 14 semanas de tratamento com upatinibe (15 mg/dia), a taxa de resposta da ASAS40 (Associação Internacional para Avaliação dos Critérios de Melhoria da Artrite Espinhal) atingiu 52%, significativamente maior que o placebo (26%);
Após 16 semanas de tratamento, a amplitude de movimento da coluna vertebral do paciente (pontuação BASMI) melhorou de forma mais significativa do que o placebo.
Indicações para nr axSpA: com base em um mecanismo semelhante, o Upatinibe foi aprovado para nr axSpA ativo em pacientes adultos com resposta insuficiente a anti-inflamatórios não esteroides (AINEs).
Mecanismo central:Pó de upadacitinibeé caracterizada por disfunção da barreira cutânea e resposta imune do tipo Th2, com vias de sinalização de citocinas mediadas por JAK1, como IL-4 e IL-13, causando inflamação da pele. Ao inibir o JAK1, reduz a coceira e o eritema da pele.
Evidência clínica:
Estudo Measure Up 1/2: Em adolescentes e adultos com DA moderada a grave, 60% -65% dos pacientes tratados com Upatinib (15 mg/dia) alcançaram EASI-75 após 16 semanas, enquanto o grupo de 30 mg/dia alcançou 70% -75%, significativamente melhor que o placebo (10% -15%);
A proporção de pacientes com melhora maior ou igual a 4 pontos na Itch Digital Rating Scale (NRS) foi de 58% -63%, o que foi melhor que o placebo (14% -18%).
Controle de longo prazo: O estudo AD Up mostrou que após 52 semanas de tratamento com corticosteroides tópicos combinados, 70% dos pacientes mantiveram a resposta EASI-75 e a incidência de eventos adversos graves não foi significativamente diferente do grupo placebo.
Mecanismo principal: A doença inflamatória intestinal (DII) é caracterizada pelo desequilíbrio imunológico da mucosa intestinal, impulsionado por vias de sinalização de citocinas mediadas por JAK1, como IL-6, IL-12/IL-23, que impulsionam a inflamação intestinal. Reduza úlceras intestinais e diarreia inibindo JAK1.
Evidência clínica:
Estudo U-ACHIEVE (UC): Após 8 semanas de tratamento com Upatinib (indução de 45 mg/dia, manutenção de 15-30 mg/dia), a taxa de remissão clínica atingiu 26%, significativamente superior à do placebo (5%); Durante o período de tratamento de manutenção de 52 semanas, 70% dos pacientes mantiveram a remissão livre de hormônios.
Indicações para DC: Baseado em mecanismo semelhante, aprovado para uso em pacientes adultos com DC ativa moderada a grave que apresentam resposta insuficiente ou intolerância aos inibidores de TNF.
Indicação potencial: Vitiligo não segmentar (VNS)
Mecanismo central: O vitiligo é caracterizado pela ausência de células pigmentares da pele, e a via de sinalização do interferon (IFN) - mediada por JAK1 leva à destruição das células pigmentares. Ao inibir a JAK1, reduzindo a apoptose das células pigmentares e promovendo a repigmentação.
Evidência clínica:
Estudo Viti Up: Em pacientes adultos e adolescentes com VNS, a proporção de pacientes com área de regeneração de pigmento facial aumentada em maior ou igual a 50% em comparação com o valor basal após 24 semanas de tratamento com Upatinibe (15 mg/dia) foi de 45%, significativamente melhor que o placebo (12%);
A melhoria na pontuação total de regeneração pigmentar corporal (T-VASI) foi mais significativa do que a do placebo.
Progresso regulamentar: Em 2026, os pedidos de indicação de NSV foram submetidos à FDA dos EUA e à EMA europeia. Se aprovado, se tornará o primeiro medicamento sistêmico para tratamento do vitiligo.
O upatinib tornou-se um medicamento terapêutico essencial para várias doenças autoimunes e inflamatórias, inibindo seletivamente a JAK1 e bloqueando com precisão múltiplas vias de sinalização inflamatória. Suas indicações abrangem artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, dermatite atópica, colite ulcerativa, doença de Crohn, e espera-se que se expanda para o campo do vitiligo.
A seguir está uma breve visão geral dopó de upadacitinibemétodo de síntese, que se divide principalmente nas seguintes etapas:
1. Introdução do anel de piridina:
A síntese de Upadacitinib começa com a reação do éster metílico do ácido 4-amino-3-metilbenzóico com 2-cloropiridina para gerar 4-[(2-cloropiridin -3-il)metoxi]-3-metilbenzamida.
2. Construção do anel pirimidina:
Em seguida, usando reação de substituição aromática nucleofílica (SNAr), 4-[[4-[(2-cloropiridin-3-il)metoxi]-3-metilfenil]amino]-2-metiltiopirimidina-5-carbonitrila foi usado como matéria-prima. Após uma reação de várias etapas, o composto precursor 4-[[4-(3H-imidazo[1,2-b]pirazin-6-il)metoxi]-3-metilfenil]amino]-2-metiltiopirimidina-5 de Upadacitinib foi sintetizado -carbonitrila.
3. Introdução do anel piperidina:
4-[[4-(3H-Imidazo[1,2-b]pirazin-6-il)metoxi]-3-metilfenil]amino]-2-metiltiopirimidina-5-carbonitrila foi tratado com hidroxilamina para formar um anel piperidina. Esta etapa geralmente requer um certo tempo de reação e temperatura.
4. Introdução de ácido carboxílico:
Finalmente, o grupo metiltiol no anel pirimidina de Upadacitinib foi convertido num ácido carboxílico por reacção de esterificação com carbonato de dietilo (carbonato de dietilo) e cloreto de acetilo (cloreto de acetilo), para obter a síntese completa de Upadacitinib.
Além dos métodos descritos acima, Mohamed et al. também mencionou alguns outros métodos de síntese de upadacitinibe na literatura, como o método de reação direta de tricloreto de fósforo (tricloreto de fósforo) e 2-cloropiridina para obter um anel de piridina, usando diferentes matérias-primas para construir o anel de pirimidina e assim por diante. Todos esses métodos são capazes de obter Upadacitinibe com sucesso, mas suas rotas sintéticas podem ser ligeiramente diferentes. Além disso, diferentes laboratórios podem ter diferentes métodos de síntese, pelo que o método de síntese do Upadacitinib não é único.
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Fórmula Química |
C17H19F3N6O |
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Massa Exata |
380 |
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Peso molecular |
380 |
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m/z |
380 (100.0%), 381 (18.4%), 381 (2.2%), 382 (1.6%) |
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Análise Elementar |
C, 53.68; H, 5.04; F, 14.98; N, 22.09; O, 4.21 |
Upadacitinibe tem solubilidade inferior a 0,1 mg/mL em meio ácido com pH 1,2 e solubilidade de até 21 mg/mL em soluções tamponadas com pH 6,8. Além disso, possui baixa solubilidade em água. Estes dados sugerem que o upadacitinib é mais solúvel em ambientes neutros ou alcalinos e é mais estável em relação a ambientes ácidos.
De acordo com pesquisas relevantes, o Upadacitinib é estável à temperatura ambiente e não perderá a sua eficácia mesmo se for congelado a -20 graus durante um longo período de tempo. Além disso, o fármaco pode ser estabilizado em formas farmacêuticas convencionais de comprimidos, cápsulas ou soluções. Estes dados indicam que o Upadacitinib tem boa estabilidade química entre os tipos de medicamentos comuns.
O upadacitinibe é um sólido branco a esbranquiçado-com sabor inodoro e levemente amargo. Seu estado elementar é um cristal incolor e transparente. Estas propriedades também podem ser utilizadas para analisar a pureza do Upadacitinib.
Como medicamento oral, o Upadacitinibe geralmente requer reações metabólicas no corpo humano para exercer seu efeito terapêutico. Estudos demonstraram que após o upadacitinib ser metabolizado pelo CYP3A4, irá gerar um metabolito M12. A estrutura do M12 é semelhante à do Upadacitinib, por isso também tem certos efeitos anti-inflamatórios. Outros estudos também demonstraram que o Upadacitinib pode ser hidrolisado em moléculas mais pequenas através da acção da carboxilesterase no corpo humano. Estes dados indicam que o Upadacitinib tem uma via metabólica relativamente complexa no corpo humano.
No geral, o Upadacitinibe é um inibidor oral seletivo de JAK com propriedades químicas relativamente estáveis. É composto principalmente por um composto contendo um grupo carboxamida e um anel piridina, um anel pirimidina e um anel piperidina, e pode inibir seletivamente o efeito de JAK1 em JAK2, JAK3 e TYK2. Emborapó de upadacitinibetem certas reações metabólicas no corpo humano, ainda possui boas propriedades farmacocinéticas e estabilidade.
Perguntas frequentes
Para que é utilizado o upadacitinib?
Upadacitinibe é usado para tratar artrite reumatoide ativa moderada a grave, artrite psoriática ativa, espondilite anquilosante, espondiloartrite axial não radiográfica (um tipo de artrite na coluna vertebral) com sinais objetivos de inchaço e artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJP) em pacientes que usaram...
O upadacitinibe foi aprovado na China?
Upadacitinibe (UPA) é o primeiro inibidor oral, reversível e seletivo da Janus quinase aprovado na China para o tratamento da doença de Crohn (DC) moderada a gravemente ativa.
O upadacitinibe é um inibidor de JAK?
Upadacitinib é um inibidor seletivo da Janus quinase (JAK) aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA, pela Agência Europeia de Medicamentos, bem como por outras agências em todo o mundo para o tratamento de várias doenças inflamatórias crónicas, incluindo doenças reumáticas, dermatológicas e gastrointestinais.
Upadacitinibe: Mecanismo de ação, ciência clínica e translacional
O upadacitinibe é um imunossupressor?
Upadacitinib pertence a um grupo de medicamentos chamados inibidores da janus quinase (JAK). Funciona bloqueando uma substância no corpo chamada janus quinase, que se acredita causar inflamação. Upadacitinibe é um medicamento imunossupressor que ajuda a acalmar uma resposta imunológica hiperativa.
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