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Filgotinibe, a fórmula molecular é C21H23N6O3S, CAS 1206161-97-8, e o peso molecular é 441,52 g/mol. É um pó sólido branco, inodoro. Solúvel em DMSO à temperatura ambiente, ligeiramente solúvel em etanol, insolúvel em água. Possui boa estabilidade térmica e pode ser armazenado por muito tempo em condições estáveis. É um ligante neutro e não pode participar diretamente nas reações redox. No entanto, quando complexado com outros íons metálicos, podem ser exibidas propriedades redox. Em ensaios clínicos, provou ser relativamente seguro em doses terapêuticas, mas em experiências com animais, produtos em doses elevadas podem causar toxicidade hepática e toxicidade reprodutiva. É um composto de molécula pequena para o tratamento oral da artrite reumatóide e outras doenças autoimunes. No entanto, os produtos químicos primários produzidos pela Shaanxi Achieve chem-tech Co., Ltd são usados apenas em laboratórios.
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Fórmula Química |
C21H23N5O3S |
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Massa Exata |
425 |
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Peso molecular |
426 |
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m/z |
425 (100.0%), 426 (22.7%), 427 (4.5%), 427 (2.5%), 426 (1.8%), 428 (1.0%) |
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Análise Elementar |
C, 59.28; H, 5.45; N, 16.46; O, 11.28; S, 7.53 |
A estrutura molecular é a seguinte:
Em que o anel central é composto por um derivado de carbazol e um derivado de pirrolopirimidina, e os dois estão ligados através de um grupo metil. Existe um átomo de oxigênio piridoxona, um grupo alquilamino e um grupo acrilamida no heterociclo. A molécula inteira apresenta formato helicoidal torcido, o que permite que o produto tenha alta seletividade e afinidade pela via de sinalização JAK1.
É um pequeno composto molecular quimicamente estável que não é propenso a reações de decomposição em condições normais. Porém, por se tratar de um composto eletrofílico, podem ocorrer reações de adição ou de substituição nucleofílica na água.
Além disso, também pode participar da reação de hidrólise da amida, que hidrolisa o grupo acrilamida em acroleína e compostos amino. Esta reação de hidrólise pode ocorrer no metabolismo in vivo ou in vitro e pode afetar a atividade farmacológica e a cinética metabólica do produto.
Em geral, como medicamento oral, precisa ser absorvido no trato digestivo e entrar na circulação sanguínea para exercer efeitos farmacológicos. Portanto, suas propriedades de reação têm certo impacto na absorção, metabolismo e farmacodinâmica do medicamento, que precisam ser considerados no processo de concepção e preparação do medicamento.
Filgotinibeé um composto oral de pequenas moléculas para o tratamento da artrite reumatóide e outras doenças autoimunes. É um inibidor da Janus quinase (JAK) que bloqueia múltiplas vias de sinalização nas células, reduzindo a inflamação e o sistema imunológico hiperativo. Todos os usos do produto nos campos clínico e pré{2}}clínico serão descritos em detalhes.
1. Tratamento da artrite reumatóide:
A artrite reumatóide é uma doença autoimune comum na qual os pacientes geralmente apresentam sintomas como inchaço e dor nas articulações. É um inibidor seletivo de JAK1 que pode aliviar os sintomas da artrite reumatóide, modulando a resposta do sistema imunológico. Vários ensaios clínicos provaram que pode melhorar significativamente sintomas como função articular, dor e inchaço em pacientes com artrite reumatóide.
2. Tratamento da doença inflamatória intestinal:
A doença inflamatória intestinal, incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerativa, é uma inflamação intestinal crônica e irreversível. Pode reduzir a resposta inflamatória intestinal ao inibir a via de sinalização JAK1 e espera-se que se torne um novo medicamento para o tratamento da doença inflamatória intestinal. Os resultados preliminares dos ensaios clínicos mostram que tem boa eficácia no tratamento da doença inflamatória intestinal.
3. Trate a psoríase:
A psoríase é uma doença cutânea autoimune comum, caracterizada por placas, eritema e descamação da pele. Pode ajudar a regular a atividade do sistema imunológico e reduzir os sintomas de pacientes com psoríase, inibindo a via de sinalização JAK1. Um ensaio clínico de Fase II em andamento está avaliando a segurança e eficácia do produto no tratamento da psoríase.
4. Tratamento do lúpus eritematoso sistêmico:
O lúpus eritematoso sistêmico é uma doença autoimune de etiologia desconhecida que causa sintomas como dores musculares, fadiga e febre. Pode reduzir a resposta inflamatória e a atividade do sistema imunológico em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, inibindo a via de sinalização JAK1, reduzindo assim os sintomas dos pacientes. Atualmente, está sendo submetido a um ensaio clínico para avaliar sua segurança e eficácia no tratamento do lúpus eritematoso sistêmico.
5. Tratamento da doença do olho seco:
A doença do olho seco é uma doença ocular comum. Os pacientes sentirão olhos secos, ardor, fadiga ocular e outros sintomas. Pode reduzir os sintomas em pacientes com doença do olho seco, suprimindo a resposta inflamatória do sistema imunológico. Um estudo pré-clínico em andamento mostra que tem um bom potencial para o tratamento da doença do olho seco.
Geral,Filgotinibeé um medicamento terapêutico de amplo-espectro que pode aliviar os sintomas associados a diversas doenças autoimunes, modulando a atividade do sistema imunológico. No futuro, com a divulgação de mais resultados de ensaios clínicos, espera-se que se torne um novo medicamento para o tratamento de diversas doenças autoimunes.
6. Principais indicações e mecanismo de ação
1. Artrite reumatóide (AR)
Mecanismo de ação: O Fego tinib, como inibidor seletivo de JAK1, tem como alvo a transdução de sinal de citocinas pró-inflamatórias, como IL-6 e TNF - . Ao inibir a via JAK1-STAT3, reduzindo os níveis de fatores inflamatórios na sinovite e retardando o processo de destruição articular.
Ensaios clínicos:
A série de estudos DARWIN: ensaios clínicos de Fase III (DARWIN 1/2/3) mostraram que com uma dose de 200 mg QD, a taxa de resposta ACR20 (melhoria de 20% nos sintomas articulares) atingiu 76% -80%, significativamente melhor do que o grupo placebo (43% -50%).
Eficácia a longo prazo: O Estudo Aberto Alargado (GLADIUS) demonstrou que o tratamento contínuo durante 4 anos reduziu o risco de progressão da imagem articular (como erosão óssea) em 46% e alcançou uma taxa de remissão sustentada de 60%.
Vantagens clínicas: Em comparação com os DMARDs sintéticos tradicionais, como o metotrexato, o fegolotinibe tem um início de ação mais rápido (melhorando a dor em 2 semanas) e ainda é eficaz em pacientes com AR refratária (aqueles com resposta fraca aos produtos biológicos).
2. Colite ulcerativa (UC)
Status terapêutico: O primeiro inibidor oral de JAK aprovado para UC moderada a grave, preenchendo a lacuna do tratamento para pacientes com resposta insuficiente a produtos biológicos, como anticorpos monoclonais TNF.
Experimento principal:
Estudo SELECTION: Um total de 2.040 pacientes foram incluídos, e a taxa de remissão clínica (pontuação Mayo menor ou igual a 2) no grupo de 200 mg QD após 10 semanas de terapia de indução foi de 26,1%, enquanto a taxa de remissão após 58 semanas de terapia de manutenção foi de 37,2%.
Otimização da dose: Para indivíduos com peso inferior a 50 kg ou com comprometimento moderado da função hepática e renal, a dosagem deve ser reduzida para 100 mg QD para equilibrar eficácia e segurança.
Características de função: Ao inibir a via JAK1-STAT1/3, reduzindo citocinas como IFN - e IL-17, melhorando a cicatrização da mucosa intestinal e reduzindo sangramento e diarreia.
Adotando juntas integradas de alto-desempenho, a série CRA pode aumentar o ritmo em 25% e a produtividade pode atingir um novo pico; o algoritmo de supressão de vibração é atualizado para obter um bom efeito anti{2}} de vibração;
3. Artrite psoriática (APs)
Evidência clínica:
Estudo MANTA RAy: O tratamento com 200 mg QD durante 13 semanas resultou numa taxa de resposta de 48% para sintomas cutâneos (diminuição da pontuação PASI maior ou igual a 50%) e 56% para sintomas articulares (ACR20).
Mecanismo de ação: Inibe a via JAK1-STAT1/3, reduz citocinas como IL-17 e IL-23 e melhora as lesões de placas e a inflamação de fixação.
Vantagens clínicas: Para pacientes com APs com resposta insuficiente ao metotrexato, a combinação de não gefitinibe e tratamento local pode melhorar significativamente sua qualidade de vida.
Filgotinibeé um composto oral de pequenas moléculas para o tratamento da artrite reumatóide e outras doenças autoimunes. Todos os métodos sintéticos para o produto serão descritos.
A síntese começa com a aminação da 5-fluoro-2-metilanilina. Primeiro, reaja 5-fluoro-2-metilanilina com bissulfato de isopropila de sódio para gerar o intermediário amida correspondente. Então, sob a ação de carbonato de sódio e metanol, o intermediário amida foi decomposto para dar 5-fluoro-2-metilanilina.
Em seguida, coloque 5-fluoro-2-metilanilina e cis- e trans-acrilonitrila junto com N,N-dimetilformamida (DMF) e trietilamina no balão de reação, respectivamente, e use DCC (química do cloreto de di Carboxila) ou DIC (anidrido N,N'-diciclohexilcarbâmico) como ativadores. Após a reação, trans e cis-2-[(5-fluoro-2-metilfenil)amino]-3-pirrolidina-1-carbonitrila foram obtidos como dois isômeros quirais. Esta reação escalonada também é chamada de reação Ugi.
Na próxima etapa, a tetraciclina metilada no isômero trans é oxidada seletivamente usando um catalisador seletivo na presença de ácido fórmico e etilenoglicol para formar o substituinte -CHO. Após cuidadosa otimização, foi obtido um produto de alto rendimento.
Em seguida, o isômero trans-2-[(5-fluoro-2-metilfenil)amino]-3-(4-metoximetilfeniltio)-pirrolidin-1-ol foi misturado com N-clorobutildimetilcarbamato (CBDA) para ciclização em ponte. As condições de reação foram realizadas a uma temperatura baixa de -78 graus sob atmosfera de nitrogênio. O produto final é isso.
Acima está a descrição detalhada de todos os métodos sintéticos do produto. Esses métodos são desenvolvidos e otimizados em operações laboratoriais sofisticadas e demoradas-para aumentar o rendimento e a pureza do produto e garantir que a qualidade do produto atenda aos padrões da indústria farmacêutica.
Direções e desafios futuros
● Medicina Personalizada
À medida que a nossa compreensão da fisiopatologia das doenças autoimunes continua a evoluir, há um interesse crescente em abordagens de medicina personalizada que adaptam o tratamento às características individuais do paciente. A elevada seletividade do filgotinib para JAK1 torna-o um candidato atraente para terapia personalizada, uma vez que pode oferecer maior eficácia e segurança em populações específicas de pacientes. A investigação futura centrar-se-á na identificação de biomarcadores que possam prever a resposta ao filgotinib e orientar as decisões de tratamento.
● Terapias Combinadas
A terapia combinada com filgotinibe e outros DMARDs ou produtos biológicos pode aumentar a eficácia terapêutica e reduzir o risco de eventos adversos. Ensaios clínicos em andamento estão explorando os benefícios potenciais da combinação do filgotinibe com agentes como inibidores do fator de necrose tumoral (TNF), inibidores da IL-17 e agentes depletores de células B. Estes estudos fornecerão informações valiosas sobre o uso ideal do filgotinibe em regimes de terapia combinada.
● Desafios regulatórios e de mercado
Apesar de seu perfil clínico promissor, o filgotinibe enfrentou desafios regulatórios, especialmente nos Estados Unidos, onde a Food and Drug Administration (FDA) emitiu uma Carta de Resposta Completa (CRL) em 2020, citando preocupações sobre o perfil geral de benefício-risco do medicamento. Esta decisão atrasou a aprovação do filgotinib no mercado dos EUA, embora continue disponível na Europa e no Japão. A resolução destas preocupações regulamentares e a realização de estudos adicionais para caracterizar melhor a segurança e eficácia do filgotinib serão cruciais para a sua aprovação global e sucesso comercial.
Perguntas frequentes
Por que o seu metabólito ativo é 10 vezes menos eficaz que o medicamento original, mas ainda é o principal contribuinte para a eficácia in vivo?
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Dado que a exposição sistémica deste metabolito no corpo humano é 16-20 vezes superior à do medicamento original, é suficiente para compensar a sua eficácia insuficiente. O efeito combinado dos dois prolongou o tempo de inibição da droga na via JAK1.
Quais são as vantagens exclusivas do risco de interação medicamentosa em comparação com outros inibidores de JAK?
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Não é metabolizado pela enzima CYP450 do fígado e é um substrato da glicoproteína P-. Portanto, quando usado em combinação com medicamentos antifúngicos, antibióticos ou medicamentos cardiovasculares comuns, a probabilidade de interações significativas é baixa e geralmente não requer ajuste de dose.
Por que a artrite reumatóide ainda não foi aprovada para tratamento nos Estados Unidos?
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As autoridades reguladoras de medicamentos dos EUA estão preocupadas com a potencial toxicidade testicular. O pedido de mais dados de investigação clínica sobre o seu impacto nos parâmetros espermáticos em 2020 levou diretamente a um atraso na avaliação das suas indicações para AR nos Estados Unidos.
Existe uma diferença significativa na eficácia e segurança entre as doses de 200 mg e 100 mg no tratamento da artrite reumatóide?
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Em termos de eficácia, estudos mostraram que não há muita diferença entre os dois. Mas a última-análise de segurança de longo prazo revela que pode haver uma possível correlação entre uma dose de 200 mg e um risco maior de herpes zoster, malignidade e mortalidade por todas-causas em pacientes com mais de 65 anos de idade.
Qual será o impacto específico da eficácia do tratamento anterior em pacientes com colite ulcerativa complexa?
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A pesquisa descobriu que quanto mais avançadas terapias (como produtos biológicos) que foram usadas no passado, menor pode ser a eficácia do não gefitinibe. Isto indica que a sua posição sequencial na via de tratamento pode afectar a sua eficácia real.
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