Camptotecina em pó CAS 7689-03-4

Camptotecina em póé um tipo de medicamento anticancerígeno vegetal com fórmula química de C20H16N2O4 e cristal de agulha amarelo claro. Insolúvel em água, solúvel em clorofórmio, metanol e etanol. Sua solução mostra fluorescência azul-roxa sob a lâmpada ultravioleta. É fácil deteriorar-se quando exposto à luz e ligeiramente higroscópico. Ele mostra fluorescência amarelo-verde quando exposto a ácido sulfúrico concentrado. Ele é diluído com água destilada para produzir fluorescência amarelo-verde, que é alcalina. Ele reage com iodeto de bismuto de potássio para formar precipitação de sal complexo laranja-vermelho. É extraído das raízes da Camptotheca acuminata ou do pó da fruta com solvente orgânico. Devido à sua alta toxicidade, deve ser extraído com cuidado e possui atividade anti-tumoral. 10-a hidroxicamptotecina é menos tóxica no tratamento de câncer intestinal, câncer retal, câncer gástrico e leucemia.

É extraído de camptotheca acuminata distribuída no centro-sul-e sudoeste da China. Em 1976, o químico chinês Gao Yisheng e outros sintetizaram com sucesso a camptotecina racêmica. A camptotecina (CPT) tem um bom efeito no câncer gastrointestinal e de cabeça e pescoço, mas tem efeitos colaterais em alguns pacientes. A atividade anticancerígena da 10-hidroxicamptotecina é maior que a da camptotecina e também tem efeito curativo óbvio no câncer de fígado e no câncer de cabeça e pescoço, com menos efeitos colaterais.

Camptotecina em pó(CPT) é um alcalóide quinolina extraído da única planta chinesa Camptotheca acuminata da família Gongtong. Sua fórmula molecular é C20H16N2O4 e aparece como cristais amarelos claros em forma de agulha. Desde seu primeiro isolamento e descoberta em 1966, os cientistas revelaram suas múltiplas atividades biológicas, como anti-tumoral, antiviral e anti{8}}inflamatória, por meio de-pesquisas aprofundadas sobre sua estrutura química e mecanismos farmacológicos.

Uso principal: medicamento fundamental para terapia anti-tumoral

 

A principal aplicação deste medicamento está focada no tratamento de tumores malignos. Ele inibe especificamente a topoisomerase I do DNA (Topo I), bloqueia o elo chave da proliferação de células tumorais e se torna um medicamento anticâncer específico da-fase S do ciclo celular.
1. Tumores do trato digestivo: protocolos clássicos para câncer gástrico e câncer colorretal
Tem efeito terapêutico significativo no câncer gástrico e pode aliviar rapidamente os sintomas, mas o período de alívio é relativamente curto (média de 2 a 3 meses). A injeção intravenosa ou a infusão arterial são comumente usadas na prática clínica, por exemplo, em pacientes com câncer gástrico, 4-6 mg são injetados por via intravenosa diariamente, dissolvidos em solução salina fisiológica e administrados lentamente. Para o câncer colorretal, a intubação através da artéria mesentérica inferior e a injeção arterial diária de 6-8 mg de hidroxicamptotecina, combinada com 5-fluorouracil (5-FU), podem melhorar significativamente a taxa de controle local.

 

A pesquisa mostrou que a combinação de camptotecina, oxaliplatina e capecitabina pode prolongar a sobrevida média de pacientes com câncer gástrico avançado para 12,3 meses.

2. Tumores de cabeça e pescoço e câncer de fígado: vantagens proeminentes do tratamento local
Pacientes com câncer epitelial de cabeça e pescoço podem ser tratados com injeção intravenosa de camptotecina (4-6 mg por dia) ou infusão arterial local (10 mg por dia). No tratamento do câncer de fígado, a infusão arterial hepática de camptotecina (4mg/dia) combinada com terapia de hipertermia de alta frequência pode aumentar a taxa de redução do tumor para 45%. 10 a hidroxicamptotecina, como um derivado da camptotecina, tem uma taxa de remissão objetiva de 32% para câncer de fígado e tem efeitos colaterais mais leves de supressão da medula óssea.
3. Tumores do sistema hematológico: exploração e aplicação de leucemia e linfoma

 

Tem certos efeitos terapêuticos na leucemia linfoblástica aguda (LLA) e na leucemia mieloide crônica (LMC). Pacientes adultos recebem infusão intravenosa de 6-8 mg por dia com base na área de superfície corporal, com administração contínua por 30 dias como um curso de tratamento. Estudos pré-clínicos demonstraram que a camptotecina pode induzir apoptose na linha celular de leucemia K562, e seu mecanismo está relacionado à ativação da Caspase-3 e à regulação positiva da relação Bax/Bcl-2.

4. Outros tumores sólidos: tratamento complementar para câncer de bexiga e câncer de pulmão
No tratamento do câncer de bexiga, a infusão intravesical de camptotecina (30-40mg dissolvidos em 50ml de solução salina normal) combinada com diatermia de alta frequência pode aumentar a taxa de remissão completa para 60%. Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas que receberam uma terapia combinada de camptotecina e cisplatina alcançaram uma taxa de resposta objetiva de 41% e uma sobrevida mediana livre de progressão de 5,2 meses.

Mecanismo de ação: Intervenção multialvo para sobrevivência de células tumorais

 

A atividade anti-tumoral da camptotecina se origina de sua inibição específica da DNA topoisomerase I, e seu mecanismo de ação apresenta uma característica de vários-níveis e múltiplas ligações:
1. Fragmentação do DNA e bloqueio de replicação
Camptotecina em póliga-se ao complexo clivável de DNA Topo I-, estabilizando a estrutura do complexo e evitando a reconexão após quebras de fita simples de DNA. O acúmulo contínuo de danos ao DNA desencadeia a ativação de pontos de verificação do ciclo celular, fazendo com que as células da fase S sejam presas na junção da fase G2/M, levando em última análise à apoptose.

 

2. Efeito antiangiogênico
Pode regular negativamente a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e inibir a formação luminal de células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC). Experimentos em animais mostraram que o tratamento com camptotecina pode reduzir a densidade microvascular do tecido tumoral em 55% e diminuir o fornecimento de nutrientes ao tumor.

3. Efeito imunoregulador
Ao regular positivamente a expressão de moléculas coestimuladoras (CD80/CD86) na superfície das células dendríticas, sua capacidade de apresentação de antígeno é aprimorada. Estudos pré-clínicos confirmaram que a combinação de camptotecina e inibidores de PD-1 pode aumentar significativamente a proporção de linfócitos infiltrantes tumorais (TIL) em modelos de camundongos.

Aplicação clínica: formas farmacêuticas inovadoras e avanços na terapia combinada

 

Em resposta ao problema da fraca solubilidade em água e da forte toxicidade da camptotecina, os cientistas desenvolveram uma série de derivados através de modificação estrutural e exploraram vários métodos de administração:
1. Tradução clínica de derivados-solúveis em água
Irinotecano: Ao introduzir grupos ciclohexilpiperidina, seu metabólito ativo SN-38 tem atividade anticancerígena 1000 vezes maior que a camptotecina. O FDA o aprovou como tratamento de primeira linha para câncer colorretal metastático, e a combinação de 5-FU/folinato de cálcio pode prolongar a sobrevida média dos pacientes para 20,5 meses.
Topotecano: A introdução de grupos hidroxila no anel E da camptotecina aumenta sua solubilidade em água em 100 vezes. Aprovado para tratamento de segunda-linha de câncer de ovário e câncer de pulmão de pequenas células, com taxas de resposta objetiva de 17% e 22%, respectivamente.

 

2. Tratamento preciso com administração local
Perfusão da bexiga: A perfusão intravesical de camptotecina combinada com terapia eletroquímica pode melhorar a taxa de sobrevida livre de recorrência em 2 anos do câncer superficial de bexiga para 78%.
Preparação de pomada: pomada de camptotecina a 0,05% é usada para o tratamento da psoríase vulgar. Após 8 semanas de tratamento, o Índice de Superfície da Pele (PASI) diminui 65%, e seu mecanismo está relacionado à inibição da proliferação de queratinócitos e à indução de diferenciação.
3. Efeito sinérgico da terapia combinada
Uso combinado com medicamentos antiangiogênicos: Camptotecina combinada com bevacizumabe no tratamento de câncer colorretal metastático pode estender a sobrevida livre de progressão de 5,8 meses para 9,2 meses.
Uso combinado com inibidores do ponto de controle imunológico: o irinotecano combinado com o nivolumabe para o tratamento do câncer colorretal estável por microssatélites (MSS) alcançou uma taxa de resposta objetiva de 34%, significativamente maior do que o grupo de monoterapia.

Expansão potencial: da exploração de aplicações antitumorais à multicampo

 

Além do campo anti-tumoral, a atividade biológica da camptotecina mostrou aplicações potenciais em aspectos antivirais, anti{1}}inflamatórios, neuroprotetores e outros:
1. Terapia antiviral: inibe a replicação do HIV e do HPV
Ao interferir com a actividade da integrase do VIH, bloqueia a integração do ADN viral no genoma do hospedeiro. Estudos pré-clínicos demonstraram que pode inibir a replicação do HIV-1, com metade da concentração inibitória máxima (IC₅₀) de 0,1 μM. Para infecção por HPV, a camptotecina pode regular negativamente a expressão do oncogene E6/E7 e induzir senescência na linha celular de câncer cervical SiHa.

 

2. Regulação antiinflamatória e imunológica: psoríase e artrite reumatóide
A camptotecina inibe a ativação da via NF - κ B e reduz a liberação de fatores pró-inflamatórios, como TNF - e IL-6. Em modelos de psoríase, a aplicação local de camptotecina pode reduzir a expressão de IL-17A em lesões cutâneas em 70%. Pacientes com artrite reumatóide que receberam tratamento com derivados de camptotecina apresentaram uma diminuição de 45% no índice de inchaço das articulações.
3. Neuroproteção: doença de Alzheimer e doença de Parkinson
Ele pode penetrar a barreira hematoencefálica, ativar a via Nrf2/ARE, regular positivamente os níveis de glutationa (GSH) e reduzir a apoptose neuronal induzida por A - ₁₋₄₂ -. Nos modelos da doença de Parkinson, o pré-tratamento com camptotecina pode aumentar a taxa de sobrevivência dos neurônios dopaminérgicos na substância negra em 40%.

Camptotecina em pó, um alcalóide quinolina citotóxico, pode inibir a DNA topoisomerase (TOPO I). Medicamentos anti-câncer descobertos por ME Wall e MC Wani em 1966 por meio de triagem sistemática de substâncias naturais.

A camptotecina foi isolada da casca e dos galhos da camptotheca acuminata (Camptotheca acuminata, árvore da felicidade) produzida na China e foi usada como tratamento da medicina tradicional chinesa para o câncer em estágio inicial. A camptotecina tem propriedades anticancerígenas significativas, baixa solubilidade e características de altas reações adversas a medicamentos em ensaios clínicos preliminares. Os químicos farmacêuticos desenvolveram então uma variedade de camptotecina sintética e vários derivados baseados nessas características para aumentar os bons efeitos. Atualmente, foram aprovados dois análogos da camptotecina e da quimioterapia para o câncer, como o topotecano e o irinotecano.

Síntese de camptotecina: É um alcalóide extraído da raiz, casca e fruto da Camptotheca acuminata, planta do gênero Eclipta da família Davidia. Também pode ser sintetizado. O pó bruto de Camptotheca acuminata foi embebido 10 vezes em etanol a 80% por 24 horas, o percolado foi coletado e o etanol foi concentrado sob pressão reduzida. Da solução concentrada ainda resta a solução límpida, que é extraída com clorofórmio. A solução extraída é destilada para recuperar o clorofórmio para secar e, em seguida, é adicionada solução de metanol. Após resfriamento e filtração, a torta de filtração é camptotecina bruta. O produto bruto é recristalizado com solvente misto de metanol-clorofórmio para obter camptotecina. Para o suco bruto de Camptotheca acuminata, o rendimento total é de 0,03-0,04%.

A camptotecina é um alcalóide extraído das sementes ou casca da raiz de Camptotheca acuminata, uma planta caducifólia da família Davidia involucrata. Pode destruir diretamente a estrutura do DNA e a ligação ao DNA, e tornar o DNA vulnerável ao ataque da endonuclease, ao mesmo tempo que inibe a DNA polimerase e afeta a replicação do DNA. É principalmente sensível às células em proliferação. É um medicamento específico-do ciclo celular, que atua na fase S e tem leve efeito letal nas células das fases G1, G2 e M. Ele tem efeito inibitório em vários tumores animais e não apresenta resistência-cruzada com medicamentos anti-tumorais comuns. Quando combinado com glicirrizinato de monoamina, pode reduzir a toxicidade sem reduzir a eficácia. O mecanismo de tratamento externo da psoríase é inibir a mitose dos queratinócitos que se dividem rapidamente, tornar a camada de células espinhosas hiperplásicas mais fina, a queratinização incompleta desaparecer e a camada granular voltar a se formar.

Após a injeção intravenosa, a maioria dos medicamentos é combinada com proteínas plasmáticas, e a meia-vida-no plasma, nos rins e no fígado é de 30 minutos. O conteúdo do trato gastrointestinal, medula óssea e rim é o mais alto. Este produto é excretado lentamente, principalmente pela urina em sua forma original, podendo ser excretado em 17% em 48 horas. É usado principalmente para câncer gástrico, câncer de cólon, câncer retal, câncer de cabeça e pescoço e câncer de bexiga, etc.

A camptotecina (CPT) é um alcalóide citotóxico da quinolina pirrólica e um dos medicamentos antitumorais naturais mais estudados, além do paclitaxel. Existe principalmente no fruto ou na casca da raiz da única planta chinesa Camptotecina da família Gongtong.

1. Por que o pó muda de cor e se separa depois de ser deixado em repouso?
O pó de psoraleno é propenso à degradação fotoquímica e à oxidação lenta sob condições de luz ou umidade, formando impurezas coloridas, como estruturas de quinona, que fazem com que a cor fique amarela ou até marrom. A estratificação pode ser devida à absorção e aglomeração local de umidade, sugerindo que os componentes ativos se tornaram instáveis.
2. Por que a palavra "anti{1}}estática" é enfatizada durante a pesagem laboratorial?
O pó de camptotecina é extremamente leve e seco e tem tendência a gerar eletricidade estática, o que pode causar flutuação, aderir a instrumentos de pesagem e causar perdas e contaminação-cruzada. Um risco mais oculto é que a eletricidade estática possa desencadear altas temperaturas locais, acelerando a degradação deste composto termicamente sensível.
3. A solução estoque pode ser preparada diretamente com DMSO e armazenada por um longo período?
Não é viável. Embora o dimetilsulfóxido (DMSO), como solvente forte, possa dissolver a camptotecina, ele acelerará a conversão de sua forma de anel-aberto (forma ativa) na forma ineficaz de ácido carboxílico-fechado, especialmente durante o armazenamento. Recomenda-se a utilização de um sistema tampão específico (como uma solução alcoólica contendo uma pequena quantidade de base diluída) para preparação e uso imediato.
4. A toxicidade para os organismos aquáticos é frequentemente ignorada?
A camptotecina é um potente inibidor da topoisomerase I. Mesmo uma quantidade muito pequena pode interferir na replicação do DNA dos organismos aquáticos. Se os resíduos experimentais forem lavados diretamente, poderão causar efeitos de toxicidade genética ocultos e de longo prazo no ecossistema aquático local e precisam ser tratados como resíduos médicos de alto-risco.

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