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Rapamicina em pó, também conhecido comosirolimo, é um cristal sólido amarelo com a fórmula química C51H79NÃO13, lipofílico, solúvel em solventes orgânicos como metanol, etanol, acetona, éter clorofórmio, dimetilformamida, muito ligeiramente solúvel em água, n-éter de petróleo hexano, quase insolúvel em éter, é um imunossupressor novo e eficiente. é um sólido cristalino branco a branco leitoso, geralmente na forma de cristais em forma de agulha ou pós cristalinos. É insolúvel em água à temperatura ambiente, ligeiramente solúvel em álcoois e clorofórmio e solúvel em diclorometano e dimetilsulfóxido. Sua solubilidade é muito influenciada por solventes e temperatura. Relativamente estável sob condições de luz e aquecimento, mas sensível a ácidos e álcalis. Em condições ácidas, a Rapamicina decompõe-se gradualmente, pelo que é necessário evitar o contacto com substâncias fortemente ácidas.
Além disso, a Rapamicina apresenta baixa solubilidade em água, por isso deve ser mantida seca durante o armazenamento. A estrutura molecular consiste em um grande anel interno e um anel externo menor. Seu anel interno é composto por quatro macrociclos fundidos, formando uma estrutura semelhante aos macrolídeos. Enquanto isso, o anel externo da Rapamicina é composto por múltiplos heterociclos de oxigênio e cadeias laterais. Esta estrutura molecular determina a atividade biológica e o modo de interação da rapamicina. O tamanho da partícula e a área superficial específica têm efeitos importantes na sua solubilidade, estabilidade e distribuição do medicamento. Ao controlar as condições de crescimento dos cristais e a seleção do solvente durante o processo de cristalização, o tamanho e a morfologia das partículas de rapamicina podem ser ajustados. É um produto natural amplamente utilizado nas áreas da medicina e da química. Descobriu-se que ele possui uma série de atividades biológicas e pode ser usado no tratamento de câncer, rejeição de transplantes, doenças autoimunes e muito mais.
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Fórmula Química |
C51H79NO13 |
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Massa Exata |
914 |
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Peso molecular |
914 |
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m/z |
914 (100.0%), 915 (55.2%), 916 (14.9%), 916 (2.7%), 917 (1.8%), 917 (1.5%) |
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Análise Elementar |
C, 67.01; H, 8.71; N, 1.53; O, 22.75 |
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Rapamicina em pó(nome comercial Sirolimus) é um composto de lactona macrocíclica extraído da bactéria do solo Streptomyces. Desde sua descoberta, sua inibição exclusiva da via de sinalização mTOR (proteína alvo de rapamicina em mamíferos) mostrou amplo valor de aplicação nas áreas de medicina, pesquisa científica e anti-envelhecimento.
1. Terapia anti-rejeição após transplante de órgãos
É um importante imunossupressor na área de transplante de órgãos, especialmente indicado para cirurgias como transplante de rim e transplante de fígado
Mecanismo de ação: Ao ligar-se à proteína de afinidade imunológica FKBP12, forma-se um complexo para inibir a atividade da mTOR. MTOR é um fator regulador chave para a síntese de proteínas intracelulares, proliferação celular e sobrevivência. A inibição da sua atividade pode reduzir a proliferação de células T e células B e diminuir a resposta imune induzida por citocinas como IL-2 e IL-4.
Vantagens clínicas: Comparado com imunossupressores tradicionais, como a ciclosporina, não depende da via da fosfatase regulada pelo cálcio, pode reduzir a toxicidade renal e tem um melhor efeito inibitório nas reações de rejeição crônica. Por exemplo, em pacientes transplantados renais, a combinação de rapamicina e baixas{1}}doses de inibidores de calcineurina pode reduzir a incidência de rejeição aguda em 30% e aumentar a taxa de sobrevida de órgãos transplantados em um{3}}ano para mais de 90%.
2. Terapia antitumoral
E seus derivados (como o everolimus) mostram potencial em vários tratamentos tumorais, inibindo a via de sinalização mTOR:
Tratamento de tumores sólidos: eficaz para tumores sólidos, como carcinoma de células renais, câncer de mama e câncer de pulmão. Por exemplo, em pacientes com carcinoma de células renais metastático, a combinação de everolimo e exemestano pode prolongar a sobrevida livre de progressão para 6,9 meses, um aumento de 40% em comparação com a monoterapia.
Malignidades hematológicas: No linfoma de células do manto, a apoptose de células tumorais pode ser induzida, com uma taxa de remissão objetiva de 40%.
Estratégia de terapia combinada: Quando usado em combinação com medicamentos antiangiogênicos (como o bevacizumabe), pode inibir simultaneamente a proliferação de células tumorais e a angiogênese. No câncer de pulmão de células não-pequenas, a sobrevida global do grupo de terapia combinada é estendida em 3,2 meses em comparação com o grupo de monoterapia.
Análise do mecanismo: regulação precisa da via de sinalização mTOR
1. A posição central da via de sinalização mTOR
Rapamicina em póé uma molécula central para a percepção intracelular de nutrientes e regulação metabólica, integrando fatores de crescimento, aminoácidos e sinais de energia para regular processos como síntese de proteínas, metabolismo lipídico e autofagia. Sua ativação anormal está intimamente relacionada a tumores, doenças metabólicas e envelhecimento.
2. O efeito inibitório da rapamicina no mTOR
Inibição direta: após a ligação ao FKBP12, inibe especificamente o mTORC1 (complexo mTOR 1), bloqueando a ativação de seus alvos a jusante S6K1 e 4E-BP1, inibindo assim a síntese proteica e a progressão do ciclo celular.
Regulação indireta: Ao induzir a autofagia, organelas danificadas e agregados de proteínas dentro da célula são eliminados, mantendo a homeostase celular. Por exemplo, em modelos de doença de Alzheimer, a expressão do marcador de autofagia LC3-II pode ser aumentada e - a deposição de amilóide pode ser reduzida.
3. O papel multi-nível da regulação imunológica
Inibição de células T: Pode inibir a ativação, proliferação e secreção de citocinas de células T, reduzindo o ataque de células T efetoras em órgãos transplantados.
Regulação de-células B: ao inibir a diferenciação de células B em células plasmáticas e reduzir a produção de anticorpos, alivia reações de rejeição imunomediadas humorais.
Efeitos nas células dendríticas: podem induzir a tolerância das células dendríticas, promover a geração de células T reguladoras (Tregs) e suprimir ainda mais as respostas imunológicas.
Exploração de fronteiras: do anti-envelhecimento à neuroproteção
1. Avanço na pesquisa anti{1}envelhecimento
A rapamicina é o primeiro medicamento que comprovadamente prolonga a vida de organismos modelo:
Pesquisa de organismo modelo: Em camundongos, a rapamicina pode prolongar a vida de camundongos fêmeas em 14% e de camundongos machos em 9%. O mecanismo pode estar relacionado à redução do estresse oxidativo, à inibição da resposta inflamatória e à promoção da autofagia.
Potencial de aplicação em humanos: Um ensaio clínico direcionado aos idosos mostrou que o uso intermitente de rapamicina (6 mg duas vezes por semana) pode melhorar a função imunológica, reduzir a incidência de infecções e não foram observados efeitos colaterais graves.
2. Tratamento de doenças neurodegenerativas
A rapamicina mostra potencial em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson:
Doença de Alzheimer: A inibição da via de sinalização mTOR pode reduzir a hiperfosforilação da proteína tau e melhorar a função cognitiva. Num modelo de rato transgénico, após administração contínua durante 6 meses, a capacidade de memória espacial melhorou em 30%.
Doença de Parkinson: pode proteger os neurônios dopaminérgicos e reduzir a agregação de alfa-sinucleína. No modelo celular, o processamento pode aumentar a taxa de sobrevivência dos neurônios em 40%.
3. Intervenção para doenças metabólicas
Pode regular a síndrome metabólica e o diabetes:
Sensibilidade à insulina: Em modelos de camundongos, a rapamicina pode melhorar a resistência à insulina e diminuir os níveis de glicose no sangue em jejum. O mecanismo pode estar relacionado à inibição do mTORC2 (complexo mTOR 2), mas deve-se observar que o uso-de longo prazo pode inibir o mTORC2 e levar a níveis elevados de açúcar no sangue.
Metabolismo da gordura: Pode reduzir o acúmulo de tecido adiposo branco, aumentar a atividade da gordura marrom e, assim, melhorar os distúrbios metabólicos relacionados à obesidade.
1. Proteção contra doenças cardiovasculares
Rapamicina em póos stents revestidos são um avanço importante na terapia de intervenção cardiovascular:
Prevenção de reestenose intra-stent: A rapamicina pode inibir a proliferação de células musculares lisas vasculares e reduzir a incidência de reestenose intra-stent. Estudos clínicos demonstraram que os stents revestidos com rapamicina reduzem a taxa de reestenose de 20% para menos de 5%.
Intervenção na aterosclerose: ao inibir a via de sinalização mTOR, pode reduzir a formação de células espumosas e retardar a progressão da aterosclerose.
2. Antiviral e antiinfeccioso
Tem efeitos inibitórios sobre vários vírus:
Ativação do conjunto latente do VIH: pode induzir a replicação do vírus VIH a partir do estado latente, fornecendo ferramentas para a estratégia de “choque e morte”.
Prevenção de citomegalovírus: Em pacientes transplantados de órgãos, pode reduzir a incidência de infecção por citomegalovírus e é mais eficaz do que usar ganciclovir sozinho.
3. Medicina personalizada e terapia combinada
Orientação sobre biomarcadores: Ao detectar a atividade da via de sinalização mTOR (como os níveis de pS6K1), uma população de pacientes sensíveis à rapamicina pode ser rastreada para melhorar a precisão do tratamento.
Imunoterapia combinada: quando usada em combinação com inibidores PD-1/PD-L1, pode aumentar a atividade das células T. No melanoma, a taxa objetiva de remissão do grupo de terapia combinada é 20% maior que a do grupo de monoterapia.
Nós somos o fornecedor deRapamicina em pó.
Observação: BLOOM TECH (desde 2008), ACHIEVE CHEM-TECH é nossa subsidiária.
A especificação de publicação da patente US us20100029933a1 divulga o esquema de tecnologia de purificação da rapamicina. A pureza do produto purificado do caldo de fermentação é de 98,8%, o teor total de impurezas é inferior a 1,2% e a impureza única é inferior a 0,15%. O esquema de purificação é o seguinte:
A rapamicina no caldo de fermentação foi extraída com um solvente hidrofóbico e concentrada;
Adição de solvente hidrofílico para separar impurezas;
O produto obtido na etapa é adsorvido em um veículo inerte, lavado continuamente com álcali e ácido e depois eluído;
Coletar o eluente obtido na etapa C ou utilizar diretamente a solução contendo rapamicina na etapa B, colocar em coluna de sílica gel e coletar o eluente;
Cristalização do produto obtido na etapa d);
Dissolver o produto cristalino na etapa f e realizar ação hidrofóbica ou cromatografia de fase reversa; E G foi recristalizado para obter rapamicina com alta pureza, mas o rendimento de purificação não foi alto. Em um exemplo específico, pode-se observar que o produto puro final de 11 kg de caldo de fermentação de rapamicina era apenas 6G, e o produto puro 3G foi ainda purificado e cristalizado para obter 2,5G.
Síntese de rapamicina: O núcleo da biossíntese de rapamicina é completado pela policetídeo sintase tipo 1 (PKS) combinada com peptídeo sintetase não{1}}ribossomal (NRPS). O domínio enzimático da biossíntese de policetídeos lineares da rapamicina consiste em três enzimas, incluindo RapA, RapB e RapC, que contêm 14 módulos. Entre as três enzimas, RapA completou as primeiras quatro extensões da cadeia de síntese de policetídeos, as últimas seis em RapB e as últimas quatro em RapC. Em seguida, a síntese linear de policetídeos foi modificada por NRPS (RaPP), e o ácido L-hexahidropiridina carboxílico foi adicionado no terminal de síntese de policetídeos. Finalmente, a ciclização molecular gera o produto precursor, a pré-rapamicina.
O macrociclo central da pré-rapamicina eventualmente formará rapamicina por meio da modificação de cinco enzimas. Primeiramente, o macrociclo central foi modificado por RapI, adenosina metionina-oxigênio metilase dependente (MTase), e C39 foi metoxilado. Em segundo lugar, por RapJ, modificação do citocromo P450, C9 mais carbonila. Terceiro, outra metilase, RapM metoxi C16. Em quarto lugar, outro P-450, RapN, é hidroxilado em C27, seguido por diferentes metilases, RapQ metoxila C27 para formar rapamicina.
Rapamicina em pó(também conhecido como "sirolimus") é um metabólito secundário secretado por estreptomyces do solo, que foi descoberto pela primeira vez por cientistas do solo da Ilha de Páscoa, Chile, em 1975. Sua estrutura química pertence ao composto "trieno macrolídeo". Descobriu-se que a rapamicina tinha efeito imunossupressor em 1977. Em 1989, o Rapa foi testado como um novo medicamento para tratar a rejeição de transplantes de órgãos. Devido ao baixo rendimento de fermentação da rapamicina e ao complexo processo de extração, o produto não foi desenvolvido e comercializado pela empresa americana de produtos químicos domésticos até 1999. Atualmente (2010), os ensaios clínicos de fase I e II de Rapa foram concluídos, e os ensaios clínicos de fase III estão em andamento. Posteriormente, foi listado em mais de dez países da Europa e da América.
Naquela época, as indicações da rapamicina aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA não eram antibióticos, mas “imunossupressores”. Isso ocorre porque a rapamicina demonstrou forte efeito imunossupressor em ensaios clínicos e pode substituir a ciclosporina com história clínica de mais de 30 anos. Além disso, em comparação com a ciclosporina, o líquido oral de rapamicina tem uma dose menor (apenas 2-3mg por vez), efeito anti-rejeição mais forte e menos efeitos colaterais. Portanto, a rapamicina tornou-se rapidamente um imunossupressor oral comum para receptores de transplantes de órgãos em todo o mundo desde a sua listagem.
A rapamicina, um novo medicamento natural conhecido no final do século 20, tem uma história de exploração científica e sabedoria em aplicações farmacêuticas. O seu nascimento não só proporciona novos métodos de tratamento para a medicina moderna, mas também estabelece um novo marco para a investigação e desenvolvimento de medicamentos naturais.
A história começa em 1964, quando o professor Stanley Scolina, da Universidade McGill, no Canadá, conduziu uma coleta de amostras de solo na Ilha de Páscoa. Esta actividade de recolha aparentemente comum lançou as bases para o desenvolvimento da rapamicina. A professora Skolina entregou as amostras de solo coletadas ao laboratório da Wyeth Pharmaceuticals, na esperança de descobrir a partir delas novos antibióticos.
Após anos de rastreio e investigação, os investigadores da Wyeth Pharmaceuticals isolaram com sucesso uma substância com actividade antifúngica a partir de amostras de solo em 1972. Esta substância foi inicialmente prevista para o tratamento de infecções fúngicas, mas em experiências posteriores de cultura celular, os investigadores descobriram que pode realmente inibir a proliferação de células imunitárias. Esta descoberta despertou um forte interesse entre os cientistas no valor potencial desta substância.
Na década de 1980, com o progresso contínuo da investigação científica e da tecnologia, os cientistas aprofundaram gradualmente as suas pesquisas sobre a rapamicina. Eles descobriram que a rapamicina não só inibe a proliferação de células do sistema imunológico, mas também tem um efeito inibitório no crescimento do tumor. Esta descoberta abriu um novo caminho para a aplicação da rapamicina na área farmacêutica.
Em 1999, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou oficialmente a rapamicina como agente imunossupressor para tratamento anti-rejeição após cirurgia de transplante renal. Este evento marcante marca a transição da rapamicina da aplicação laboratorial para a aplicação clínica, trazendo boas notícias para inúmeros pacientes.
No século 21, com o rápido desenvolvimento da investigação científica e da tecnologia, novos avanços foram feitos na investigação da rapamicina. Os cientistas descobriram que dois derivados da rapamicina, o tamoximo e o everolimo, demonstraram grande potencial no tratamento do câncer. Esses dois medicamentos foram desenvolvidos pela Pfizer e pela Novartis respectivamente e foram aplicados com sucesso na prática clínica.
Progressos significativos foram feitos no estudo da rapamicina no prolongamento da vida útil. Em 2009, o laboratório de Randy Strong no Bashup Institute for Longevity and Aging, a equipe de David E. Harrison no laboratório de Jackson e o laboratório de Richard A. Miller na Universidade de Michigan Ann Arbor relataram conjuntamente que a rapamicina poderia prolongar a vida útil dos ratos. Esta descoberta fornece novas ideias para a aplicação da rapamicina no campo do anti-envelhecimento.
Com o contínuo aprofundamento das pesquisas sobre o alvo e os novos efeitos farmacológicos da rapamicina, os cientistas descobriram que ela também tem valor potencial no tratamento de outras doenças. Por exemplo, pesquisadores da Universidade Xi'an Jiaotong confirmaram que a rapamicina pode melhorar os sintomas em pacientes com oftalmopatia de Graves (GO), visando células CD4+CTL. Esta conquista proporciona um novo rumo para a aplicação da rapamicina no campo da oftalmologia.
Olhando para trás, para a história do desenvolvimento deisto, podemos ver que passou por décadas de exploração científica e aplicação médica, desde uma simples amostra de solo até se tornar um tesouro da medicina moderna. Durante este processo, os esforços conjuntos de inúmeros cientistas e empresas farmacêuticas trouxeram-nos esta droga mágica. No futuro, com o progresso contínuo da investigação científica e tecnológica e o aprofundamento do desenvolvimento do campo farmacêutico, as perspectivas de aplicação da rapamicina serão ainda mais amplas.
O pó de rapamicina é usado como imunossupressor principalmente para retardar a rejeição imunológica após o transplante de órgãos. No entanto, a sua utilização é acompanhada por uma série de possíveis efeitos secundários ou reações adversas. Alguns dos principais efeitos colaterais ou reações adversas estão listados abaixo:
1. Supressão do sistema imunológico
Imunidade reduzida: a rapamicina exerce um efeito imunossupressor ao inibir a proliferação e sinalização de linfócitos T e outras células. Isto pode resultar em pacientes mais suscetíveis a infecções, como infecções bacterianas, fúngicas, virais e outras, com risco aumentado.
2. Efeitos no sistema sanguíneo
Trombocitopenia: A rapamicina pode prejudicar a hematopoiese, levando a uma diminuição na contagem de plaquetas e a um risco aumentado de sangramento.
Leucopenia: Os glóbulos brancos são uma parte importante do sistema imunitário e a sua redução pode enfraquecer ainda mais a imunidade do paciente.
Anemia: Devido à hematopoiese prejudicada, os pacientes também podem apresentar anemia.
3. Problemas metabólicos e nutricionais
Aumento de triglicerídeos e colesterol séricos: o uso prolongado de rapamicina pode levar à dislipidemia e aumento do risco de doenças cardiovasculares.
4. Reações do sistema digestivo
Náuseas e vômitos: são reações adversas digestivas comuns que podem afetar o apetite e a absorção de nutrientes do paciente.
Aumento das enzimas hepáticas: indica possível dano hepático e requer monitoramento rigoroso da função hepática.
5. Outras reações adversas
Hipertensão: a rapamicina pode causar aumento da pressão arterial, sendo necessária monitorização regular da pressão arterial e ajuste do regime de tratamento.
Erupção cutânea medicamentosa, acne: Alguns pacientes podem desenvolver reações alérgicas na pele, como erupção cutânea medicamentosa e acne.
Aumento de outras infecções: os pacientes podem ficar mais suscetíveis a diversas infecções devido à diminuição da imunidade.
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