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Icatibanto(HOE 140), geralmente um pó branco, fórmula molecular C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Firazyr, um medicamento específico para HAE desenvolvido pela Shire, foi aprovado pelo FDA em 25 de agosto de 2011 para o tratamento de ataques agudos de angioedema hereditário em adultos com 18 anos ou mais. É também o terceiro medicamento aprovado pela FDA para o tratamento de crises de AEH. O acetato de etinib tem uma estrutura única semelhante à bradicinina, mas contém cinco aminoácidos não derivados de proteínas. É um forte antagonista competitivo seletivo dos receptores de bradicinina tipo 2 (B2), que trata o AEH agudo ao inibir os efeitos da bradicinina relacionados ao inchaço local, inflamação e sintomas de dor na área embólica. O AEH é apenas uma das várias indicações possíveis para o seu tratamento, enquanto outras indicações potenciais incluem asma, cirrose e outros tipos de edema vascular. Portanto, este produto possui alto valor medicinal e amplas perspectivas de mercado.
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Tampas de garrafa e rolhas personalizadas:
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Fórmula Química |
C59H89N19O13S |
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Massa Exata |
1304 |
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Peso molecular |
1305 |
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m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
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Análise Elementar |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
O angioedema hereditário (AEH) é uma doença genética autossômica dominante rara, com uma taxa de incidência global de cerca de 1/50.000 a 1/100.000. O principal mecanismo patológico é a deficiência ou função anormal do inibidor da esterase C1 (C1-INH), que leva à ativação excessiva do sistema complemento e do sistema de contato, causando assim a produção excessiva de bradicinina. Como um potente vasodilatador, a bradicinina aumenta a permeabilidade vascular e desencadeia edema tecidual local ao se ligar aos receptores B2 nas células endoteliais. Este mecanismo torna-se o gatilho direto para ataques agudos de AEH, eIcatibanto, como antagonista seletivo do receptor B2 da bradicinina, torna-se um medicamento chave para o tratamento de crises agudas de AEH, bloqueando essa via.
1.1 Padrões genéticos e mutações genéticas
O AEH é dividido em tipo I e tipo II, ambos causados por mutações no gene SERPING1. Os pacientes do tipo I apresentam níveis de C1-INH abaixo de 30% da faixa normal, enquanto os pacientes do tipo II apresentam defeitos funcionais, mas níveis normais ou elevados de C1-INH. A mutação leva à incapacidade do C1 INH de inibir efetivamente a atividade do fator XIIa do complemento e da calicreína, desencadeando assim uma reação em cascata no sistema de contato.
1.2 Diversidade de fenótipos clínicos
As manifestações clínicas do AEH são altamente heterogêneas, com sintomas típicos incluindo:
Edema de pele: Edema não deprimido nos membros, face e áreas genitais que dura de 2 a 3 dias e pode resultar em pigmentação.
Edema de garganta: o sintoma com maior risco-de vida, com uma taxa de incidência de cerca de 50%, manifestado como dificuldade para respirar e rouquidão.
Se não for tratado, o risco de asfixia pode chegar a 30%.
Dor abdominal: causada por edema da mucosa intestinal, manifestando-se como cólicas intensas, náuseas e vômitos, facilmente diagnosticada como abdome agudo.
Sem urticária ou coceira: Ao contrário do edema alérgico, o edema de AEH não apresenta eritema ou coceira na pele, e o diagnóstico depende de exames laboratoriais.
1.3 Fatores desencadeantes e padrões de crises
Os ataques de AEH são frequentemente desencadeados por traumas leves (como procedimentos odontológicos), estresse emocional, infecções ou flutuações hormonais (como períodos menstruais). A frequência das crises varia significativamente entre os indivíduos, variando de várias vezes por ano a várias vezes por semana, o que afeta seriamente a qualidade de vida dos pacientes.
2.1 Mecanismos Moleculares de Ativação do Sistema de Contato
C1-INH é o principal inibidor do sistema de contato, mantendo o equilíbrio entre a produção e a degradação da bradicinina ao inibir a atividade do fator XIIa e da cininase. Quando C1-INH é deficiente:
Ativação do fator XIIa: O fator XII é ativado espontaneamente em XIIa em superfícies carregadas negativamente (como células endoteliais), iniciando a via de coagulação endógena.
Produção de quinase:Icatibantoativa a pré-calicreína plasmática, que é uma cininase que cliva o cininogênio de alto peso molecular (HK) para produzir bradicinina.
Ativação do desvio do sistema complemento: XIIa ativa simultaneamente o complemento C1, levando à formação de convertases C3 e C5, liberando ainda mais as toxinas alergênicas C3a e C5a, exacerbando a resposta inflamatória.
2.2 Efeitos biológicos da bradicinina e formação de edema
A bradicinina medeia os seguintes efeitos através dos receptores B2:
Vasodilatação: A ativação das vias da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) e do monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) leva ao relaxamento do músculo liso vascular.
Aumento da permeabilidade vascular: Ao ativar a fosfolipase A2 (PLA2) e a síntese de prostaglandinas, as junções das células endoteliais são rompidas, levando ao extravasamento de proteínas plasmáticas.
Transdução do sinal de dor: A ativação do canal do potencial receptor transitório do ácido vanílico subtipo 1 (TRPV1) desencadeia inflamação neurogênica e dor.
Experimentos em animais mostraram que camundongos sem receptores B2 apresentam uma redução significativa no edema após a ativação do sistema de contato, confirmando que a bradicinina é o principal mediador do edema de AEH.
2.3 Efeito de amplificação da reação inflamatória em cascata
A bradicinina não só causa vazamento vascular direto, mas também amplifica as respostas inflamatórias através dos seguintes mecanismos:
Ativação do sistema complemento: a bradicinina induz a expressão das células endoteliais dos receptores C3a e C5a, potencializando o efeito das toxinas alérgicas.
Recrutamento de células inflamatórias: promoção da infiltração de neutrófilos e eosinófilos por meio da regulação positiva da E-selectina e da molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1).
Induzindo a liberação de citocinas: estimulando as células endoteliais a secretarem interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF - ), formando um ciclo de feedback positivo.
O mecanismo de ação do ateban: bloqueio preciso da sinalização da bradicinina
3.1 Estrutura Química do Medicamento e Características de Ligação ao Receptor
Etibante é um decapeptídeo sintético que contém cinco aminoácidos não proteicos (D-arginina, D-tirosina, hidroxiprolina, tioprolina, D-isoleucina). Sua estrutura é altamente semelhante à da bradicinina, mas pode resistir à degradação pela bradicinina liase. Estudos farmacodinâmicos demonstraram que a afinidade do ateban pelos receptores B2 é comparável à da bradicinina, mas a taxa de dissociação é mais lenta e a duração da eficácia é prolongada 2-3 vezes.
3.2 Base molecular do antagonismo competitivo
A etibatida bloqueia o sinal da bradicinina através dos seguintes métodos:
Competição de ligação ao receptor: Compete com a bradicinina para se ligar ao sítio de ligação positivo do receptor B2, evitando alterações conformacionais induzidas pela bradicinina no receptor.
Inibição da transdução de sinal: Bloqueio do receptor acoplado à proteína G (GPCR) - mediado pela ativação da fosfolipase C (PLC) e da adenilato ciclase (AC), inibindo o influxo de cálcio e a produção de AMPc.
Inibição da internalização: evita a internalização dos receptores B2 após ligação à bradicinina, mantendo a expressão dos receptores na superfície da membrana celular.
3.3 Suporte de evidências de estudos pré-clínicos
Modelo animal: No modelo de edema de almofada de pé de rato induzido por bradicinina, o pré-tratamento com ateban pode reduzir o volume do edema em 85%, o que é mais eficaz que os anti-histamínicos tradicionais.
Experiência vascular ex vivo: A exposição de células endoteliais da veia umbilical humana à bradicinina resultou na inibição completa do aumento da permeabilidade vascular e da produção de óxido nítrico pelo ateban.
Validação de nocaute genético: camundongos deficientes em receptor B2 não apresentaram resposta à bradicinina, confirmando ainda mais a especificidade do alvo.
Atualmente, existem muitos processos de síntese relatados paraIcatibanto, principalmente usando o método de síntese em fase-sólida, que envolve o acoplamento gradual de aminoácidos.
O método de síntese do nosso laboratório será apresentado abaixo apenas para referência.
Adicione 11,1g de resina de cloreto de 2-clorotrimetila com um grau de substituição de 0,9mmol/g à coluna de reação de fase sólida e adicione resina de expansão DMF por 30 minutos. Adicione 3,50mLDIPEA a 12,98g de Fmoc Arg (Pbf) OH, ative por 5 minutos, depois adicione resina DMF inchada para equilíbrio de reação por 10 minutos, depois adicione 3,50mLDIPEA, reaja em temperatura ambiente por 45 minutos e sele com metanol por 20 minutos. Após a remoção da solução reacional, o DMF foi lavado três vezes, seguido pela lavagem do DCM três vezes e, em seguida, o metanol foi usado para encolher três vezes durante 3 minutos, 5 minutos e 8 minutos, respectivamente, para obter a resina Fmoc Arg (Pbf) CTC. O grau de substituição foi detectado em 0,5mmol/g.
Pesar 10mmol de resina CTC Fmoc Arg (Pbf) e adicioná-la a um reator-de fase sólida. Inchar com DMF durante 0,5 horas, depois remover a protecção Fmoc duas vezes com DBLK a 20%, cada vez durante 10 minutos e 5 minutos, respectivamente. Após a lavagem, conecte o Fmoc Oic OH. Dissolva 11,73g de Fmoc Oic OH, 4,9g de HOBt e 6,1mL de DIC em DCM (uma pequena quantidade de DMF pode ser adicionada para solubilização), ative em banho de água gelada por 7 minutos, adicione a um reator de fase-sólida e reaja em temperatura ambiente por 1-2 horas. O ponto final da reação é determinado pelo método da ninidrina. Após a reação estar completa, remova a solução de reação, lave com DMF e depois remova a proteção Fmoc duas vezes com DBLK a 20%, cada vez por 10 minutos e 5 minutos, respectivamente. Após a lavagem, prepare-se para acoplar o próximo aminoácido.
Dissolva 11,91 g de Fmoc D Cit OH, 5,00 g de HOAt e 11,4 g de HATU em DCM (uma pequena quantidade de DMF pode ser adicionada para solubilização), adicione 3,87 g de DIPEA em um banho de água gelada para ativação por 7 minutos, depois adicione a um reator de fase sólida- e reaja em temperatura ambiente por 1-2 horas. O ponto final da reação é determinado pelo método da ninidrina. Após a reação estar completa, remova a solução de reação, lave com DMF e depois remova a proteção Fmoc com 20% de DBLK. Após a lavagem, prepare-se para acoplar o próximo aminoácido.
Dissolva 11,49 g de Fmoc Ser (tBu) OH, 5,00 g de HOAt e 6,1 mL de DIC em DCM (uma pequena quantidade de DMF pode ser adicionada como solubilizante), ative em banho de água gelada por 7 minutos, depois adicione a um reator de fase sólida- e reaja em temperatura ambiente por 1-2 horas. O ponto final da reação é determinado pelo método da ninidrina. Após a reação estar completa, remova a solução de reação, lave com DMF e depois remova a proteção Fmoc com 20% de DBLK. Após a lavagem, prepare-se para acoplar o próximo aminoácido.
Dissolva 11,79 g de Fmoc Thi OH, 5,00 g de HOBt e 11,37 g de HBTU em DCM (uma pequena quantidade de DMF pode ser adicionada para solubilização), ative com 3,87 g de DIPEA em banho de água gelada por 7 minutos, depois adicione a um reator de fase sólida- e reaja em temperatura ambiente por 1-2 horas. O ponto final da reação é determinado pelo método da ninidrina. Após a reação estar completa, remova a solução de reação, lave com DMF e depois remova a proteção Fmoc com 20% de DBLK. Após a lavagem, prepare-se para acoplar o próximo aminoácido.
Dissolva 8,91 g de Fmoc Gly OH, 5,00 g de HOBt e 9,63 g de TBTU em DCM (uma pequena quantidade de DMF pode ser adicionada para solubilização), ative com 3,63 g de TMP em banho de água gelada por 7 minutos, depois adicione a um reator de fase sólida- e reaja em temperatura ambiente por 1-2 horas. O ponto final da reação é determinado pelo método da ninidrina. Após a reação estar completa, remova a solução de reação, lave com DMF e depois remova a proteção Fmoc com 20% de DBLK. Após a lavagem, prepare-se para acoplar o próximo aminoácido.
Dissolva 12,27 g de Fmoc Hyp (tBu) OH, 5,00 g de HOAt e 9,66 g de TATU em DCM (com a adição de uma pequena quantidade de DMF como solubilizante), adicione 3,63 g de TMP a um banho de água gelada para ativação por 7 minutos, depois adicione a um reator de fase sólida- e reaja em temperatura ambiente por 1-2 horas. O ponto final da reação é determinado pelo método da ninidrina. Após a reação estar completa, remova a solução de reação, lave com DMF e depois remova a proteção Fmoc com 20% de DBLK. Após a lavagem, prepare-se para acoplar o próximo aminoácido.
Dissolva 10,11g de Fmoc Pro OH, 5,00g de HOAt e 11,4g de HATU em DCM (uma pequena quantidade de DMF pode ser adicionada para solubilização), ative com 3,87g de DIPEA em banho de água gelada por 7 minutos, depois adicione a um reator de fase-sólida e reaja em temperatura ambiente por 1-2 horas. O ponto final da reação é determinado pelo método da ninidrina. Após a reação estar completa, remova a solução de reação, lave com DMF e depois remova a proteção Fmoc com 20% de DBLK. Após a lavagem, prepare-se para acoplar o próximo aminoácido.
Dissolva 19,44 g de Fmoc Arg (Pbf) OH, 5,00 g de HOAt e 11,4 g de HATU em DCM (uma pequena quantidade de DMF pode ser adicionada para solubilização), ative com 3,87 g de DIPEA em banho de água gelada por 7 minutos, depois adicione a um reator de fase sólida- e reaja em temperatura ambiente por 1-2 horas. O ponto final da reação é determinado pelo método da ninidrina. Após a reação estar completa, remova a solução de reação, lave com DMF e depois remova a proteção Fmoc com 20% de DBLK. Após a lavagem, prepare-se para acoplar o próximo aminoácido.
Dissolva 19,44 g de Fmoc D Arg (Pbf) OH, 5,00 g de HOAt e 11,4 g de HATU em DCM (uma pequena quantidade de DMF pode ser adicionada para solubilização), adicione 3,87 g de DIPEA para ativar em um banho de água gelada por 7 minutos, depois adicione a um reator de fase sólida- e reaja em temperatura ambiente por 1-2 horas. O ponto final da reação é determinado pelo método da ninidrina. Após a reação estar completa, remova a solução de reação, lave com DMF e depois remova a proteção Fmoc com 20% de DBLK. Lavar três vezes com DMF, três vezes com DCM, encolher três vezes com metanol, durante 3 minutos, 5 minutos e 8 minutos, respectivamente. Secar a vácuo para obter resina peptídica de acetato Etibante.
Prepare 200 mL de reagente de craqueamento, incluindo 190 mL de ácido trifluoroacético, 6 mL de triisopropilsilano e 4 mL de água e pré-resfrie por 30 minutos na geladeira. Adicione 20,0g de resina peptídica de acetato de Etibante a um frasco de fundo redondo de 500mL, em seguida despeje 200mL do reagente de lise preparado na resina, mexa em banho de gelo, introduza gás nitrogênio e reaja por 30 minutos. Remover o banho de gelo e continuar a reação à temperatura ambiente durante 2 horas. Filtre a resina e colete o filtrado. Lave a resina com uma pequena quantidade de ácido trifluoroacético, filtre e escorra o filtrado. Adicione lentamente o filtrado a 20 L de éter gelado para formar um precipitado branco. Centrifugar a 3000 rpm para coletar o precipitado. Lavar o precipitado com éter gelado 5 vezes e secar sob pressão reduzida para obter 10,3 g de peptídeo bruto. A purezaIcatibantowas detected to be>90% por HPLC.
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