Peptídeo BAM 15

Peptídeo BAM 15é um agente desacoplador de prótons mitocondrial de molécula pequena com uma estrutura química única. Seu nome químico é N5, N6 bis (2-fluorofenil) - [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] pirazina-5,6-diamina, com fórmula molecular de C16H10F2N6O e peso molecular preciso de 340,29 daltons. A molécula forma uma conformação tridimensional com atividade transportadora de prótons através de um arranjo específico de esqueleto de fluorofenil e oxadiazol pirazina. Sua fórmula estrutural canônica SMILES FC (C=CC=C1)=C1NC2=NC3=NON=C3N=C2NC4=C (C=CC=C4) F revela a distribuição espacial de seu sistema conjugado e doador/aceitador de ligações de hidrogênio, o que permite para se ligar especificamente ao gradiente de prótons da membrana interna mitocondrial e regular o metabolismo energético através do desacoplamento do processo de fosforilação oxidativa.

Em termos de propriedades físicas e químicas, o BAM15 apresenta solubilidade significativa dependente de solvente. Dados experimentais mostram que a solubilidade da molécula em dimetilsulfóxido (DMSO) pode chegar a 75 mg/mL (220,40 mM), enquanto sua solubilidade em água é inferior a 0,1 mg/mL, indicando um estado completamente insolúvel. Esta característica requer o desenvolvimento de sua formulação para utilizar DMSO como solvente principal e ser combinada com tratamento ultrassônico (oscilação ultrassônica em condições de banho-maria a 37 graus) para melhorar a eficiência de dissolução. Suas condições de armazenamento são estritamente limitadas a -20 graus e armazenamento no escuro. Na forma de pó, pode ser armazenado de forma estável por 3 anos, enquanto na forma de solução, pode manter a atividade por 6 meses a -80 graus.

 

Nosso produto

 

BAM-15

BAM-15

BAM-15

Ceftiofur+. COA

Certificado de Análise
Nome composto	BAM-15
Nº CAS	210302-17-3
Nota	Grau farmacêutico
Quantidade	Personalizado
Padrão de embalagem	Personalizado
Fabricante	Shaanxi FLOR TECNOLOGIA Co., Ltd
Lote nº.	20250109001
MFG	12 de janeiroo 2025
EXP	8 de janeiroo 2029
Estrutura
PADRÃO DE TESTE	Indústria GB/T24768-2009. Padrão
Item	Padrão empresarial	Resultado da análise
Aparência	Pó branco ou quase branco	Conformado
Conteúdo de água	Menor ou igual a 4,5%	0.30%
Perda na secagem	Menor ou igual a 1,0%	0.15%
Metais Pesados	Pb Menor ou igual a 0,5 ppm	N.D.
	Menor ou igual a 0,5 ppm	N.D.
	Hg menor ou igual a 0,5 ppm	N.D.
	Cd Menor ou igual a 0,5 ppm	N.D.
Pureza (HPLC)	Maior ou igual a 99,0%	99.5%
Impureza única	<0.8%	0.48%
Resíduo na ignição	<0.20%	0.064%
Contagem microbiana total	Menor ou igual a 750cfu/g	80
E. Coli	Menor ou igual a 2MPN/g	N.D.
Salmonela	N.D.	N.D.
Etanol (por GC)	Menor ou igual a 5000 ppm	400 ppm
Armazenar	Armazenar em local fechado, escuro e seco a -20 graus

Mecanismo de ação e efeitos reguladores metabólicos

1. Efeito de desacoplamento mitocondrial

 

O mecanismo central dePeptídeo BAM 15reside em seu papel como transportador de prótons, que quebra a relação de acoplamento entre o potencial cinético de prótons (PMF) e a síntese de ATP, formando canais de prótons na membrana interna das mitocôndrias. Experimentos in vitro mostraram que a metade da concentração efetiva (EC50) da molécula nos mioblastos L6 era de 270 nM, e sua força de ação era comparável à do agente desacoplador clássico FCCP, mas com uma janela de resposta de concentração mais ampla. Dentro da faixa de dose de 100 nM a 1 μM, o BAM15 pode aumentar significativamente a taxa de consumo de oxigênio celular (OCR) para os níveis de FCCP; Na faixa de alta concentração de 1 μM a 50 μM, sua capacidade de manter a respiração desacoplada é significativamente melhor que o FCCP e não causa aumento nos níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS). Esta característica decorre de sua eficiência única de condução de prótons e capacidade de regulação do potencial de membrana, permitindo que o BAM15 aumente a taxa metabólica basal, evitando danos por estresse oxidativo causados ​​por agentes desacopladores tradicionais, como o DNP.

2. Remodelação do metabolismo energético

 

Experimentos em animais mostraram que o BAM15 pode regular o equilíbrio energético através de múltiplas vias. No modelo de camundongo com obesidade induzida por dieta (DIO), uma intervenção de 8 semanas resultou em uma diminuição de 35% no conteúdo de gordura corporal, enquanto a massa corporal magra (MCM) permaneceu estável. O mecanismo de regulação metabólica inclui:

Mudança na preferência de oxidação do substrato: promove a via de oxidação de ácidos graxos (FAO), inibe a atividade do complexo glicólise piruvato desidrogenase (PDH) e muda as fontes de energia de carboidratos para lipídios;
Melhoria da biogênese mitocondrial: induz a expressão do coativador 1 alfa do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PGC-1 alfa), aumenta o número de cópias de DNA mitocondrial e a atividade do complexo da cadeia respiratória;
Ativação do fenótipo tipo adiposo marrom: induz a expressão da proteína desacopladora 1 (UCP1) no tecido adiposo branco (WAT), promovendo a regulação positiva de programas de genes termogênicos, como PPAR e CPT1.

3. Melhora da sensibilidade à insulina

 

O efeito regulador do BAM15 no metabolismo da glicose reflete-se na reparação da via de sinalização da insulina. Em camundongos com diabetes db/db, a administração contínua por 4 semanas reduziu a glicemia de jejum em 42%, o nível de insulina em 30% e melhorou significativamente a área sob a curva do teste de tolerância à glicose (IPGTT) (AUC). Estudos do mecanismo revelam que aumenta a sensibilidade à insulina através das seguintes vias:

Captação de glicose no músculo esquelético: ativa a via AMPK-AS160-GLUT4, promovendo a translocação de GLUT4 na membrana;
Inibição da gliconeogênese hepática: regulação negativa da expressão da fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) e da glicose-6-fosfatase (G6Pase);
Regulação de citocinas inflamatórias: inibe a polarização dos macrófagos M1 e reduz a secreção de citocinas pró-inflamatórias, como TNF - e IL-6.

Progresso na investigação pré-clínica e efeitos protectores de múltiplos órgãos

1. Intervenção na obesidade e na síndrome metabólica

 

No modelo de mouse DIO,Peptídeo BAM 15apresenta características terapêuticas superiores em comparação aos medicamentos tradicionais:

Controle de peso: Na dose de 0,1 mg/kg/d, uma intervenção de 12 semanas resultou em uma taxa de inibição do ganho de peso de 58%, sem supressão do apetite ou flutuações de temperatura;
Reversão do fígado gorduroso: reduz o conteúdo de triglicerídeos no fígado em 67%, alivia o balonamento dos hepatócitos e a infiltração inflamatória;
Otimização do perfil lipídico: reduz significativamente os níveis séricos de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e de ácidos graxos livres (FFA), ao mesmo tempo que aumenta o conteúdo de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C).

2. Efeito protetor renal

 

Estudos sobre modelos de lesão renal aguda (LRA) mostraram que o pré-tratamento com BAM15 pode aliviar significativamente a lesão de isquemia-reperfusão (I/R):

Indicadores de função renal: os níveis plasmáticos de creatinina (Cr) e nitrogênio ureico (BUN) diminuíram 52% e 41%, respectivamente;
Melhora histopatológica: reduziu a área de necrose tubular renal em 63%, inibiu a descamação das bordas em escova dos túbulos proximais e a infiltração de células imunes;
Exploração do mecanismo: Ativando a via STAT3 mitocondrial, inibindo a montagem do inflamassoma NLRP3 e promovendo a autofagia mitocondrial para limpar mitocôndrias danificadas.

3. Manutenção da função muscular

 

No modelo de sarcopenia associada ao envelhecimento, a intervenção BAM15 apresentou efeitos antiatrofia:

Transformação dos tipos de fibras musculares: Aumentar a proporção de fibras musculares rápidas do tipo II em 18% e aumentar a contratilidade muscular;
Regulação da homeostase proteica: Inibe a atividade do sistema proteassoma da ubiquitina (UPS) mediado pelos fatores de transcrição FoxO e reduz a degradação da cadeia pesada da miosina (MyHC);
Controle de qualidade mitocondrial: promove o equilíbrio da fusão da fissão mitocondrial, aumenta o potencial da membrana mitocondrial (Δ PSI m) e a taxa de controle respiratório (RCR).

Peptídeo BAM 15, como uma nova geração de agente desacoplador mitocondrial, mostrou amplas perspectivas no tratamento de doenças metabólicas através de sua estrutura química e mecanismo de ação únicos. Sua capacidade reguladora multi-alvo não se limita ao metabolismo energético, mas se estende a processos patológicos, como inflamação, estresse oxidativo e homeostase proteica. Embora a transformação clínica ainda enfrente desafios como a optimização da preparação e a verificação da segurança, com o avanço da tecnologia de entrega e o aprofundamento da investigação em medicina translacional, espera-se que o BAM15 se torne o medicamento chave para a transformação do paradigma terapêutico das doenças metabólicas, fornecendo soluções inovadoras para a obesidade, diabetes, NAFLD e outras doenças.

OPeptídeo BAM 15(BAM15) demonstrou excelente segurança e tolerância em experimentos com animais. A análise detalhada é a seguinte:

Desempenho de segurança em experimentos com animais

01

Baixa citotoxicidade

A uma concentração de até 50 μM, a taxa de sobrevivência celular das células tratadas com BAM15 foi significativamente maior do que a do agente desacoplador tradicional FCCP (como mostrado no experimento de inchaço mitocondrial, a proporção de morte celular induzida por BAM15 foi menor).

O experimento demonstrou que o BAM15 estimulou a taxa de consumo de oxigênio (OCR) sem aumentar significativamente o nível de espécies reativas de oxigênio (ROS), reduzindo os danos do estresse oxidativo.

02

Proteção de órgãos

Proteção renal: no modelo de lesão de isquemia renal aguda-reperfusão, o nível de creatinina plasmática de camundongos tratados com BAM15 diminuiu, a necrose dos túbulos renais foi reduzida, a obstrução tubular proximal foi aliviada e a infiltração de células imunológicas foi reduzida.

Neuroproteção: No tecido retinal diferenciado do iPS, o BAM15 poderia enfraquecer a apoptose causada pelo transporte e reduzir o risco de doenças neurodegenerativas.

03

Segurança metabólica

Sem flutuação de temperatura: Ao contrário dos agentes desacopladores tradicionais, como o DNP, o BAM15 não causou aumento ou diminuição anormal da temperatura corporal na dose eficaz.

Os parâmetros sanguíneos permaneceram normais: a administração-de longo prazo não levou a marcadores de toxicidade anormais, como rotina sanguínea e função hepática e renal.

Riscos e limitações potenciais

 

Meia-vida-curta

Em experiências com animais, o tempo eficaz do BAM15 no corpo foi limitado (tal como o efeito do fármaco durou cerca de 3-4 horas), e foi necessária administração frequente ou optimização da formulação para manter a eficácia.

Segurança humana desconhecida

Embora nenhuma toxicidade significativa tenha sido encontrada em experimentos com animais, o metabolismo humano difere daquele dos animais, e a segurança precisa ser verificada por meio de ensaios clínicos (como os efeitos no fígado e no coração após administração-de longo prazo).

Mecanismo de ação complexo

O BAM15 atua através de múltiplas vias, como desacoplamento mitocondrial e ativação de AMPK, e pode interagir com outras drogas, necessitando de mais pesquisas.

1. Pergunta: Qual é a diferença fundamental entre o BAM 15 e os agentes desacopladores mitocondriais clássicos (como o DNP)?
Resposta: Seletividade direcionada. O BAM 15 foi concebido como transportador de prótons, mas estudos demonstraram que ele possui maior seletividade para a membrana mitocondrial e impacto significativamente menor no potencial da membrana. Isso significa que pode ser mais precisamente capaz de promover a produção de calor sem afetar as funções de outras organelas celulares (como a homeostase do cálcio do retículo endoplasmático), visando ter uma melhor janela terapêutica e segurança em teoria.
2. Pergunta: O BAM 15 tem efeito direto no tecido adiposo marrom (BAT)?
Resposta: A função principal não é ativar diretamente o BAT. O mecanismo central do BAM 15 é o desacoplamento químico, que envolve o “vazamento” de prótons através da membrana mitocondrial interna, dissipando assim energia na forma de calor. Funciona principalmente em tecidos com altas taxas de metabolismo oxidativo (como músculo esquelético, fígado). O seu efeito na atividade da MTD pode ser indireto (por exemplo, através de alterações no metabolismo energético global), em vez de visar diretamente a MTD, como é o caso dos agonistas dos recetores 3-adrenérgicos.
3. Pergunta: Qual é o maior obstáculo que impede atualmente a aplicação clínica do BAM 15?
Resposta: Risco-de hipertermia dependente da dose. Este é um desafio inerente a todos os desacopladores químicos. Embora o BAM 15 apresente melhor segurança que o DNP em modelos animais, a janela terapêutica entre a dose eficaz e a dose que causa superaquecimento (febre alta) ainda precisa ser estritamente definida em humanos. O controle preciso da dose e o monitoramento da temperatura são pré-requisitos absolutos para qualquer potencial tradução clínica no futuro.

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