Amunina

O CRF é sintetizado e liberado por células neuroendócrinas no núcleo paraventricular do hipotálamo. Sua proteína precursora sofre uma série de modificações de processamento, formando finalmente um peptídeo biologicamente ativo de 41 aminoácidos. A síntese e secreção de CRF são reguladas com precisão por múltiplos fatores.

No estado basal, a secreção de CRF mantém um certo ritmo para se adaptar às necessidades fisiológicas normais do corpo. Quando o corpo encontra estímulos externos como trauma, infecção, ansiedade, medo, etc., esses sinais de estímulo serão transmitidos ao hipotálamo através do sistema nervoso. Especificamente, estímulos externos podem ativar órgãos sensoriais e gerar sinais que são transmitidos ao sistema nervoso central, afetando a atividade das células secretoras de CRF através da regulação reflexiva.

Os péptidos opióides endógenos também têm efeitos inibitórios semelhantes, e o próprio CRF pode inibir a sua libertação, aumentando a actividade dos péptidos opióides. A melatonina secretada pela glândula pineal serve como um sinal transmitido ao corpo por mudanças no ambiente externo, que pode estimular o corpo a ajustar os padrões de atividade reprodutiva. Exibe um ritmo circadiano na secreção hormonal controlada pelo eixo hipotálamo-hipófise. O efeito da melatonina no eixo hipotálamo-hipófise ovariano é inibitório. Pode prevenir a maturação sexual prematura na infância e impedir que o hipotálamo responda positivamente ao estrogênio na idade adulta, inibindo assim a liberação de IRC e afetando a ovulação.

O processo de ligação entre o CRF e os receptores exibe um mecanismo de ativação em duas-etapas. A análise estrutural da microscopia crioeletrônica mostrou que o CRF se liga ao domínio extracelular do receptor CRF1R através do terminal C-, que é o processo de reconhecimento rápido do terminal C-do ligante pelo domínio extracelular do receptor. Posteriormente, a hélice alfa N-terminal do CRF é inserida na região transmembrana do receptor, o que é uma etapa crucial na determinação da especificidade do ligante. Esse padrão de reconhecimento de duas-etapas evita a ocorrência de GPCRs de classe B-reconhecendo ligantes incorretamente, garantindo a precisão e a especificidade da transdução de sinal.

A PKA fosforila múltiplas proteínas-alvo, promovendo a síntese e liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).

O ACTH viaja com o sangue até o córtex adrenal e atua na zona fasciculada e na zona reticulada do córtex adrenal, promovendo a secreção de glicocorticóides como o cortisol. Os corticosteróides desempenham um papel amplo e importante na resposta do corpo ao estresse. Pode melhorar a tolerância do corpo ao estresse, regular o metabolismo de proteínas, gorduras e carboidratos, inibir reações inflamatórias imunológicas e garantir as funções fisiológicas normais do corpo sob estresse. Por exemplo, sob estresse agudo, a secreção de glicocorticóides aumenta, o que pode causar aumento da frequência cardíaca, pressão arterial, tensão muscular, níveis metabólicos, etc., colocando o corpo em estado de prontidão para responder a situações de emergência.

Participar na resposta ao estresse: além de regular a secreção de glicocorticóides através do eixo HPA para lidar com o estresse,amuninatambém participa diretamente de outros aspectos da resposta ao estresse. Durante o estresse agudo, o CRF secretado pelos neurônios do núcleo paraventricular hipotalâmico pode estimular a secreção hipofisária de ACTH, enquanto a arginina vasopressina (AVP) é expressa nos neurônios CRH do núcleo paraventricular hipotalâmico e co-liberada com o CRH, aumentando a secreção de ACTH e cortisol. O cortisol exerce efeitos extensos e complexos no sistema metabólico, no sistema cardiovascular e na resposta imunológica, ligando-se a receptores, ajudando o corpo a responder a situações de emergência.

Impacto na função reprodutiva: A ACR também se expressa no sistema reprodutivo e participa na regulação da função reprodutiva. A investigação descobriu que o CRF e os seus receptores também são expressos em tecidos periféricos, como a placenta e as gónadas, e desempenham um papel em actividades fisiológicas, como o início do parto. Em fêmeas, o CRF pode regular a secreção de hormônios reprodutivos, afetando a interação entre o eixo HPA e o eixo gonadal hipotálamo-hipófise, afetando assim o ciclo reprodutivo e a fertilidade. Por exemplo, em rebanhos como ovinos, as alterações na secreção do CRF podem estar relacionadas à regulação da época de reprodução.

Nos últimos anos, com o desenvolvimento de técnicas de biologia estrutural, foram feitos progressos significativos no estudo a nível molecular do mecanismo de ação do CRF. Com a cooperação do Grupo de Pesquisa Xu Huaqiang da Academia Chinesa de Ciências do Instituto de Matéria Médica de Xangai e do Grupo de Pesquisa Zhang Yan da Escola de Medicina Básica da Universidade de Zhejiang, a estrutura tri-dimensional dos complexos dos subtipos CRF1R e CRF2R com trímero de proteína Gs sob a ativação do ligante endógeno UCN1 foi analisada por meio de microscopia eletrônica de congelamento. As taxas de resolução foram de 3,0 Å e 2,8 Å, respectivamente.

Entre eles, o TM6 desenrola-se em uma posição específica e forma uma torção, que é estabilizada por ligações de hidrogênio entre aminoácidos específicos, proporcionando espaço suficiente para o recrutamento de proteínas Gs. A interação entre a hélice transmembrana do receptor e a 5ª hélice de G s, bem como a interação entre a hélice Hélice 8 do receptor e o terminal N- de G 1, são as principais interfaces de interação entre o receptor e a proteína Gs. Este aminoácido "NPGQ" altamente conservado em GPCRs de classe B - e sua interface de interação com Gs revelam ainda mais o mecanismo universal de ativação de GPCR de classe B -.