Amunina

a corticorelina é sintetizada e liberada pelas células neuroendócrinas no núcleo paraventricular do hipotálamo. Sua proteína precursora sofre uma série de modificações de processamento, formando finalmente um peptídeo biologicamente ativo de 41 aminoácidos. A síntese e secreção de corticorelina são reguladas com precisão por múltiplos fatores.

No estado basal, a secreção de corticorelina mantém um certo ritmo para se adaptar às necessidades fisiológicas normais do corpo. Quando o corpo encontra estímulos externos como trauma, infecção, ansiedade, medo, etc., esses sinais de estímulo serão transmitidos ao hipotálamo através do sistema nervoso.

Os peptídeos opioides endógenos também têm efeitos inibitórios semelhantes, e a própria corticorelina pode inibir sua liberação, aumentando a atividade dos peptídeos opioides. A melatonina secretada pela glândula pineal serve como um sinal transmitido ao corpo por mudanças no ambiente externo, que pode estimular o corpo a ajustar os padrões de atividade reprodutiva. Exibe um ritmo circadiano na secreção hormonal controlada pelo eixo hipotálamo-hipófise. O efeito da melatonina no eixo hipotálamo-hipófise ovariano é inibitório. Pode prevenir a maturação sexual prematura na infância e impedir que o hipotálamo responda positivamente ao estrogênio na idade adulta, inibindo assim a liberação de corticorelina e afetando a ovulação.

O processo de ligação entre a corticorelina e os receptores exibe um mecanismo de ativação em duas-etapas. A análise estrutural da microscopia crioeletrônica mostrou que a corticorelina se liga ao domínio extracelular do receptor de corticorelina1R através do terminal C-, que é o processo de reconhecimento rápido do terminal C-do ligante pelo domínio extracelular do receptor.

O eixo HPA é um eixo neuroendócrino importante para o corpo responder ao estresse, e a corticorelina desempenha um papel regulador central nele.

Quando o corpo é submetido à estimulação de estresse, os neurônios na área interna de pequenas células do núcleo paraventricular do hipotálamo são ativados e secretam corticorelina. a corticorelina é secretada e entra na corrente sanguínea, transportada para a glândula pituitária através do sistema portal hipofisário.

A PKA fosforila múltiplas proteínas-alvo, promovendo a síntese e liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).

O ACTH viaja com o sangue até o córtex adrenal e atua na zona fasciculada e na zona reticulada do córtex adrenal, promovendo a secreção de glicocorticóides como o cortisol. Os corticosteróides desempenham um papel amplo e importante na resposta do corpo ao estresse. Pode melhorar a tolerância do corpo ao estresse, regular o metabolismo de proteínas, gorduras e carboidratos, inibir reações inflamatórias imunológicas e garantir as funções fisiológicas normais do corpo sob estresse.

Participar na resposta ao estresse: Além de regular a secreção de glicocorticóides através do eixo HPA para lidar com o estresse, também participa diretamente de outros aspectos da resposta ao estresse. Durante o estresse agudo, a corticorelina secretada pelos neurônios do núcleo paraventricular hipotalâmico pode estimular a secreção hipofisária de ACTH, enquanto a arginina vasopressina (AVP) é expressa nos neurônios CRH do núcleo paraventricular hipotalâmico e co-liberada com CRH, aumentando a secreção de ACTH e cortisol. O cortisol exerce efeitos extensos e complexos no sistema metabólico, no sistema cardiovascular e na resposta imunológica, ligando-se a receptores, ajudando o corpo a responder a situações de emergência.

Impacto na função reprodutiva: a corticorelina também se expressa no aparelho reprodutor e participa na regulação da função reprodutiva. A pesquisa descobriu que a corticorelina e seus receptores também são expressos em tecidos periféricos, como a placenta e as gônadas, e desempenham um papel em atividades fisiológicas, como o início do parto. Em fêmeas, a corticorelina pode regular a secreção de hormônios reprodutivos, afetando a interação entre o eixo HPA e o eixo gonadal hipotálamo-hipófise, afetando assim o ciclo reprodutivo e a fertilidade. Por exemplo, em rebanhos como ovelhas, as alterações na secreção de corticorelina podem estar relacionadas com a regulação da época de reprodução.

Nos últimos anos, com o desenvolvimento de técnicas de biologia estrutural, foram feitos progressos significativos no estudo a nível molecular do mecanismo de ação da corticorelina. Com a cooperação do Grupo de Pesquisa Xu Huaqiang da Academia Chinesa de Ciências do Instituto de Matéria Médica de Xangai e do Grupo de Pesquisa Zhang Yan da Escola de Medicina Básica da Universidade de Zhejiang, a estrutura tri-dimensional dos complexos dos subtipos corticorelina1R e corticorelina2R com trímero de proteína Gs sob a ativação do ligante endógeno UCN1 foi analisada por meio de microscopia eletrônica de congelamento. As taxas de resolução foram de 3,0 Å e 2,8 Å, respectivamente.

Entre eles, o TM6 desenrola-se em uma posição específica e forma uma torção, que é estabilizada por ligações de hidrogênio entre aminoácidos específicos, proporcionando espaço suficiente para o recrutamento de proteínas Gs. A interação entre a hélice transmembrana do receptor e a 5ª hélice de G s, bem como a interação entre a hélice Hélice 8 do receptor e o terminal N- de G 1, são as principais interfaces de interação entre o receptor e a proteína Gs. Este aminoácido "NPGQ" altamente conservado em GPCRs de classe B - e sua interface de interação com Gs revelam ainda mais o mecanismo universal de ativação de GPCR de classe B -.