Tosilato de sorafenibe CAS 475207-59-1

Tosilato de sorafenibe, fórmula molecular C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, geralmente aparece como um pó cristalino branco ou quase branco. Solúvel em água, ligeiramente solúvel em metanol e clorofórmio. Em solventes específicos, como o DMSO, pode atingir até 200 mg/ml, e no etanol, pode atingir até 3 mg/ml. É um medicamento prescrito com múltiplos efeitos antitumorais. Como um inibidor múltiplo de quinase, pode interagir com outras drogas. Por exemplo, pode afetar o metabolismo de outros medicamentos ao inibir o sistema enzimático CYP. Exerce efeitos antitumorais ao inibir a atividade de várias quinases relacionadas ao crescimento tumoral e à angiogênese, regulando as vias de sinalização tumoral, induzindo a apoptose das células tumorais e influenciando o microambiente tumoral através de vários mecanismos.

Tosilato de sorafenibe, um inibidor oral de multiquinase, é usado principalmente para tratar carcinoma de células renais avançado, carcinoma hepatocelular e câncer de tireoide diferenciado refratário ao iodo radioativo e outros tumores malignos. Seu mecanismo de ação único o torna um dos medicamentos importantes na área de tratamento de tumores.

Seu principal mecanismo de ação reside na capacidade de inibir a atividade de várias quinases relacionadas ao crescimento tumoral e à angiogênese. Estas quinases desempenham um papel crucial na proliferação, sobrevivência, migração e invasão de células tumorais.

(1) Inibição de quinases relacionadas à proliferação de células tumorais:

 

O sorafenibe pode inibir membros da família RAF quinase, incluindo CRAF e BRAF, que desempenham um papel fundamental na via de sinalização MAPK e estão envolvidos na regulação da proliferação e diferenciação de células tumorais.
Além disso, o sorafenibe também pode inibir a atividade de quinases como FLT3, PDGFR - e c-KIT, que são expressas anormalmente em vários tumores hematológicos e sólidos e estão intimamente relacionadas ao crescimento e sobrevivência de células tumorais.

(2) Inibição de quinases relacionadas à angiogênese:

 

O sorafenibe pode bloquear a formação de neovascularização tumoral ao inibir a atividade das quinases receptoras do fator de crescimento endotelial vascular, como VEGFR-2 e VEGFR-3. A angiogênese é um processo importante para o crescimento e metástase tumoral, portanto o mecanismo de ação do sorafenibe é de grande importância para a inibição do crescimento e disseminação tumoral.

A angiogênese tumoral é um dos fatores-chave no crescimento tumoral e na metástase. Ao inibir a actividade de quinases relacionadas com a angiogénese, tais como VEGFR, a formação de neovascularização tumoral pode ser bloqueada, inibindo assim o crescimento e disseminação do tumor.

 

(1) Bloqueio da via vascular:
O sorafenibe pode inibir a atividade de quinases como VEGFR-2 e VEGFR-3, que desempenham papéis críticos na proliferação, migração e invasão de células endoteliais vasculares. Ao inibir a atividade destas quinases, o sorafenib pode bloquear a via da angiogénese tumoral, fazendo com que o tecido tumoral perca o fornecimento de sangue e encolha gradualmente.
(2) Inibição de fatores angiogênicos:
Além de inibir diretamente a atividade da VEGFR quinase, o sorafenibe também pode inibir outros fatores relacionados à angiogênese, como PDGF, TGF -, etc. Esses fatores desempenham um papel regulador importante no processo de angiogênese, e o sorafenibe pode inibir ainda mais a angiogênese tumoral, inibindo a atividade desses fatores.

Não só pode inibir a proliferação e a angiogênese das células tumorais, mas também pode exercer efeitos anti-tumorais, regulando as vias de sinalização tumoral.

(1) Interferência com via de sinalização MAPK:
O sorafenibe pode inibir a atividade da RAF quinase e da MEK quinase, bloqueando assim a via de sinalização MAPK. Esta via desempenha um papel crucial na proliferação, sobrevivência e diferenciação das células tumorais, portanto o sorafenib pode inibir o crescimento e a sobrevivência das células tumorais, interferindo nesta via.

(2) Afeta outras vias de sinalização:
Além da via de sinalização MAPK, o sorafenibe também pode afetar outras vias de sinalização relacionadas ao crescimento e sobrevivência tumoral, como a via PI3K/Akt/mTOR, via STAT3, etc.

Estas vias desempenham papéis importantes na proliferação, apoptose e invasão de células tumorais, e o sorafenib pode inibir ainda mais o crescimento e a sobrevivência das células tumorais, afetando a atividade destas vias.

Induzindo apoptose de células tumorais

Também pode exercer efeitos anti-tumorais ao induzir a apoptose de células tumorais. A apoptose é uma forma de morte celular programada que desempenha um papel importante na manutenção da estabilidade do ambiente interno do corpo. O sorafenibe pode induzir a apoptose em células tumorais, afetando a expressão de genes relacionados à apoptose e regulando a atividade das vias de sinalização da apoptose.

 

(1) Afeta a expressão de genes relacionados à apoptose:
O sorafenibe pode regular positivamente a expressão de genes relacionados à apoptose (como Bax, Bid, etc.), enquanto regula negativamente a expressão de genes antiapoptóticos (como Bcl-2, Bcl XL, etc.). Essa mudança torna as células tumorais mais propensas à apoptose.
(2) Regulação da via de sinalização apoptótica:
O sorafenibe também pode regular a atividade das vias de sinalização apoptóticas, como a redução da produção de fatores antiapoptóticos ao inibir a atividade da via de sinalização NF - κ B.

 

(1) Inibição da proliferação de células intersticiais:
O sorafenibe pode inibir a proliferação e a atividade das células estromais (como fibroblastos, células endoteliais, etc.), enfraquecendo assim o efeito promotor do microambiente tumoral nas células tumorais.
(2) Regulação do microambiente imunológico:
As células imunológicas no microambiente tumoral desempenham um papel importante no crescimento e na metástase dos tumores. O sorafenibe pode afetar a função e a atividade das células imunológicas, como melhorar a resposta imunológica antitumoral do corpo, inibindo a proliferação e a função das células Treg.

Este é um inibidor multi-quinase usado para o tratamento de carcinoma de células renais avançado e carcinoma hepatocelular. Seu processo sintético envolve múltiplas etapas. A seguir está uma rota sintética relativamente detalhada e otimizada:

Cloração e amidação de ácido fórmico 2-piridina

Usando ácido fórmico 2-piridina como material de partida, sob a ação do cloreto de tionila, o grupo carboxila é acilado em cloreto de acila e, ao mesmo tempo, a posição para é substituída por cloro para formar cloridrato de cloreto de 4-cloropiridina-2-formila.

Síntese do intermediário chave 4-(4-aminofenoxi) -N-metilpiridina-2-formamida

Sob condições alcalinas (como hidróxido de potássio), 4-cloro-n-metilpiridina-2-formamida sofre uma reação de substituição nucleofílica com sal de p-aminofenol de potássio para formar 4-(4-aminofenoxi)-n-metilpiridina-2-formamida.

Otimização e características de processos

Otimização de processos

Ao otimizar as condições de reação (como temperatura, tempo, seleção de solvente, etc.), o rendimento e a pureza de cada etapa foram melhorados.

Com a introdução do conceito de química verde e a utilização de solventes e catalisadores ecológicos, a utilização de reagentes nocivos e a geração de resíduos foram reduzidas.

Os principais intermediários e produtos alvo foram sintetizados pelo método one{0}}pot, que simplificou as etapas da operação e melhorou a eficiência da síntese.

Características tecnológicas

Alto rendimento: Ao otimizar as condições de reação e os métodos de purificação, o rendimento de cada etapa é relativamente alto e o rendimento total pode atingir mais de 70%.

Alta pureza: O produto possui alta pureza e atende aos requisitos para uso medicinal.

Respeito ao meio ambiente: O uso de solventes e catalisadores ecologicamente corretos reduz a poluição ambiental.

Viabilidade de industrialização: O roteiro do processo é simples e claro, a operação é fácil e adequada para produção industrial.

Exemplos de operações específicas

A seguir está um exemplo simplificado de operação específica:

Síntese de 4-cloro-N-metilpiridina-2-formamida

Adicione cloreto de tionila e ácido 2-piridinóico a um balão seco de três bocas, aumente a temperatura e agite para reação.

Remova o excesso de cloreto de tionila por destilação e, em seguida, adicione tolueno para destilação a vácuo para remover o cloreto de tionila residual. Dissolva o produto da etapa anterior em tetra-hidrofurano, resfrie-o e, em seguida, adicione gota a gota a solução de tetra-hidrofurano de metilamina. Agitar e reagir à temperatura ambiente.

Síntese de 4-(4-aminofenoxi) -N-metilpiridina-2-formamida

Adicione p-aminofenol, hidróxido de sódio e DMF a um frasco de três{1}gargalos e mexa até dissolver.

Dissolver o produto da etapa anterior em DMF, adicioná-lo gota a gota à mistura reacional e aumentar a temperatura para continuar a reação.

O líquido reaccional foi arrefecido até à temperatura ambiente, vertido em água, extraído com acetato de etilo, lavado e seco.

A síntese da base livre de sorafenibe

Adicione 4-(4-aminofenoxi) -n-metilpiridina-2-formamida,N,N'-carbonil diimidazol e tetrahidrofurano anidro a um balão de três bocas e agite para reação. Adicione 4-cloro-3 -(trifluorometil)anilina e refluxo sob agitação para reação. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o excesso de carbonil diimidazol foi decomposto com água, extraído com diclorometano, lavado, seco e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um sólido branco.

A síntese do tosilato de sorafenibe

Adicione com precisão a base livre de sorafenibe e solvente de etanol anidro suficiente em um balão de reação limpo de três bocas e continue mexendo continuamente em temperatura ambiente até que todas as matérias-primas sólidas estejam completamente dissolvidas para formar uma solução homogênea.

Posteriormente, introduza monohidrato de ácido p-toluenossulfônico no sistema misto acima, aumente a temperatura do sistema adequadamente e mantenha condições estáveis ​​para realizar reação de refluxo suficiente.

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