Pó de paliperidona (invega)é uma substância química, sólida de branco cinza a laranja claro. É um metabólito ativo da risperidona, um medicamento antipsicótico atípico. É um reagente de pesquisa científica e é amplamente utilizado em biologia molecular, farmacologia e outras pesquisas científicas. A papperidona é um derivado do benzoisoxazol, um metabólito ativo da risperidona, 9-hidroxirisperidona. É um novo medicamento antipsicótico e seu mecanismo de ação não está totalmente claro, o que pode estar relacionado ao efeito bloqueador da dopamina D2 e 5-hidroxitriptamina 2A (5HT2A), que tem efeito inibitório sobre a adrenalina 1, 2 e o receptor H1 da histamina tem efeito bloqueador sobre a colina e o receptor de adrenalina 1 e 2 não tem afinidade, e seus corpos canhotos e destros têm efeitos farmacológicos semelhantes em in vitro. Além disso, pode aumentar os níveis de prolactina.
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Fórmula Química |
C23H27FN4O3 |
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Massa Exata |
426 |
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Peso molecular |
426 |
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m/z |
426 (100.0%), 427 (24.9%), 428 (2.7%), 427 (1.5%) |
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Análise Elementar |
C, 64.77; H, 6.38; F, 4.45; N, 13.14; O, 11.25 |
Paliperidona em pó, com o nome químico de 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1-piperidinil]-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4h-pirido [1,2-a] pirimidina-4-ona, foi desenvolvido pela empresa Johnson & Johnson dos Estados Unidos e foi aprovado pelo FDA dos Estados Unidos em Dezembro de 2006.
Estudos demonstraram que 1 pode efetivamente retardar a taxa de recorrência da esquizofrenia, ser usado para tratamento agudo de manutenção da esquizofrenia em curto-prazo e longo{2}}prazo, reduzir os sintomas e-o uso a longo prazo pode efetivamente estabilizar a condição do paciente.
Os métodos de síntese de papperidona incluem principalmente o seguinte:
Condensação de 9-benziloxi-3 - (2-cloroetil) - 2-metil-4h-pirido [1,2-a] pirimidina-4-ona (5) e 2,4-difluorofenil-4-piperidinil cetona oxima e síntese em circuito fechado de 1 após redução do anel de piridina, com um rendimento global de 26,4%. A deficiência é que a oxima da 2,4-difluorofenil-4-piperidinil cetona possui isômeros z/e e a purificação subsequente é difícil; Além disso, a redução do anel piridina também é fácil de formar a redução da ligação oxima, o que afeta o rendimento.
5 e 6-fluoro-3 - (4-piperidinil) - 1,2-benzoisoenzil (7) são condensados e depois hidrogenados e reduzidos para 1 mês, com um rendimento global de 33% (calculado como 5). A deficiência deste método é que o anel isoenzil também é fácil de ser hidrogenado.
3-(2-cloroetil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4h-piridina [1,2-a]pirimidina-4-ona é introduzida no grupo formil na posição 9 pela reação de Vilsmeier Haack na presença de DMF e oxicloreto de fósforo, que é tratado com peróxido de hidrogênio 1 ácido fórmico ou ácido m-cloroperoxibenzóico (mcpba) para obter 6 e depois condensado com cloridrato 7 para obter 1. O rendimento de 6 preparado por este método é de apenas 33,4% e é difícil de purificar.
Utilizando 2-amino-3-hidroxipiridina (2) como matéria-prima, o cloridrato 6, 6 e 7 foi obtido por proteção de benzila, ciclização, cloração e desproteção por redução de hidrogenação, e 1 foi obtido por condensação do cloridrato 6 e 7, com rendimento global de 26,1%.
O método do nosso laboratório melhorou a rota 4: x2. Após proteção com benzil, obtém-se 2-amino-3-benziloxipiridina (3). O solvente da reação é tolueno em vez de diclorometano 6, e o rendimento é de 80,6%; Após o tratamento, pode ser concentrado diretamente e depois cristalizado, e a operação é simples. 3. Após ciclização e cloração, obteve-se 5. No pós-tratamento, diluir com tolueno e separar a solução ainda quente, com rendimento de 85%; Neste estudo, foi primeiro neutralizado com amônia em banho de água gelada e depois extraído com diclorometano. O rendimento pode ser aumentado para 92% . 5 foi reduzido e desbenzilado para 6, e então substituído por cloridrato 7 por substituição nucleofílica para 1. Água de acetonitrila (4:1) foi usada em vez de dmf'si como solvente, e o rendimento foi de 64,4%. As condições aprimoradas do processo são suaves e fáceis de operar. O rendimento total é de 34,6%.
A paliperidona, como antipsicótico atípico, ocupa uma posição importante no campo do tratamento psiquiátrico. Seu uso principal gira em torno da esquizofrenia e da esquizofrenia, proporcionando aos pacientes proteção dupla de controle de sintomas agudos e tratamento de manutenção-de longo prazo por meio de um mecanismo de regulação de neurotransmissores multi-alvos.
Principais indicações clínicas
1. Gestão completa da esquizofrenia
É um medicamento de primeira{0}}linha para o tratamento das fases aguda e de manutenção da esquizofrenia. Na fase aguda, a dor dos pacientes é aliviada pelo rápido controle dos sintomas positivos (como alucinações, delírios e transtornos mentais), enquanto na fase de manutenção, o risco de deterioração da doença é reduzido pela supressão contínua da recorrência dos sintomas. A pesquisa mostrou que suas formulações injetáveis-de ação prolongada, como o palmitato de paliperidona, injetadas a cada 28 dias após o período de titulação inicial, podem atrasar significativamente o tempo de recorrência, especialmente para pacientes com baixa adesão.
2. Tratamento para Transtorno de Esquizofrenia
Para pacientes com esquizofrenia e sintomas emocionais (como depressão e mania) que apresentam ambos os sintomas, a paliperidona consegue uma regulação bidirecional dos sintomas, equilibrando os sistemas de dopamina e serotonina. Suas formulações orais de liberação-sustentada (como Invega) ®) administradas uma vez ao dia podem manter a concentração estável do medicamento no sangue e reduzir as flutuações emocionais.
3. Melhoria das funções sociais
Excelente desempenho na melhoria do funcionamento social dos pacientes. Um estudo com 1.429 pacientes com esquizofrenia descobriu que 98% dos pacientes apresentaram uma melhora significativa em sua pontuação de função social (SOFAS) após o uso de comprimidos de liberação prolongada de papanitazona, manifestada como habilidades sociais aprimoradas, recuperação de funções ocupacionais e melhores habilidades de auto-cuidado.
Mecanismo de ação multialvo
1. Dupla antagonismo de neurotransmissores
Ao bloquear os receptores D2 da dopamina e os receptores 5-hidroxitriptamina 2A (5-HT2A), a "separação do bloqueio sensório-motor" é alcançada. Tem alta afinidade pelos receptores D2 e pode efetivamente reduzir os sintomas positivos causados pela superestimulação da dopamina; Simultaneamente, o efeito antagônico nos receptores 5-HT2A pode aliviar sintomas negativos, como apatia emocional e retraimento social, e reduzir o risco de reações extrapiramidais (EPS).
2. Outros efeitos reguladores do receptor
Tem um leve efeito bloqueador nos receptores alfa 1, alfa 2 da adrenalina e nos receptores H1 da histamina, o que pode explicar seus efeitos colaterais sedativos; Mas não tem afinidade com receptores colinérgicos e receptores de adrenalina 1 e 2, por isso raramente causa reações anticolinérgicas (como boca seca, prisão de ventre) ou efeitos colaterais cardiovasculares (como hipotensão, taquicardia).
3. Potencial neuroprotetor
Estudos recentes descobriram que a paliperidona pode neutralizar os danos neuronais mediados pela dopamina, aumentando a viabilidade celular e reduzindo a expressão de proteínas apoptóticas. Esse mecanismo pode estar relacionado à melhora observada na função cognitiva durante o uso-de longo prazo, mas é necessária validação clínica adicional.
Estudo in vivo:
Paliperidona em póaumentou significativamente o acúmulo de Rh123 e DOX nas células de maneira dependente da concentração. Paliperidona em baixas concentrações (10 e 50 μM) Funciona bem em (25-35) e MPP (+) e protege apenas SH-SY5Y dos danos do peróxido de hidrogênio. Paliperidona (100 μM) Reduz completamente a redução de células químicas finas induzidas por diferentes pressões, independentemente da sua dose. A paliperidona tem efeitos de eliminação do estresse oxidativo mais elevados do que outros APDS de muitas maneiras, como a produção de grandes quantidades de glutationa, baixo HNE e produtos proteicos carbonílicos. A paliperidona aumentou a toxicidade da dopamina na dose mais elevada e foi o único AP que aumentou significativamente a atividade celular (8,1%) em comparação com células tratadas apenas com dopamina.
Estudo in vitro:
A paliperidona restaura o glutamato extracelular na camada basal do córtex pré-frontal em ratos. Em ratos, a paliperidona também preveniu aumentos agudos de glutamato extracelular induzidos por MK-801. A administração combinada de paliperidona e estitachemicalbooklopram restaurou a inibição da taxa de descarga dos neurônios NE e a porcentagem de descarga neuronal súbita. A paliperidona reduz o comportamento agressivo e de mordedura de uma forma dose-dependente em doses eficazes. A paliperidona levou a uma redução significativa dos ataques.
1. Estudos farmacocinéticos:
Devido ao seu metabólito ativo, a Paliperidona também é amplamente utilizada em estudos farmacocinéticos. Esses estudos visam compreender as taxas de conversão e depuração dos medicamentos no organismo, a fim de auxiliar na determinação da dosagem e frequência de administração. Ao estudar as vias metabólicas e métodos de eliminação da Paliperidona, podemos compreender melhor as suas características farmacocinéticas no corpo humano.
2. Pesquisa espectroscópica:
Como composto orgânico, a Paliperidona também pode ser usada para pesquisas espectroscópicas. A espectroscopia de ressonância magnética nuclear (NMR) e a espectroscopia de infravermelho podem ser usadas para determinar e caracterizar a estrutura molecular da paliperidona e para ajudar a identificar outros grupos químicos estruturais e funcionais relacionados.
3. Pesquisa em métodos de síntese química:
No campo da pesquisa e desenvolvimento de medicamentos, os químicos geralmente estão comprometidos em desenvolver métodos de síntese eficientes para preparar compostos alvo. A pesquisa sobre os métodos de síntese química da Paliperidona ajuda a melhorar a compreensão deste processo de síntese de medicamentos e fornece suporte para melhorar a eficiência e o rendimento da síntese. Ao melhorar e otimizar a rota de síntese, os custos de produção podem ser reduzidos e as necessidades do mercado de medicamentos podem ser atendidas.
A paliperidona é um medicamento antipsicótico e um metabólito ativo da risperidona. O nome químico é (9RS)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidil] etil]-9-hidroxi-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona. É um composto orgânico com esqueleto espiral bicíclico, contendo elementos como oxigênio, nitrogênio, flúor e carbono. A fórmula molecular é C23H27FN4O3, com peso molecular de 426,48 g/mol.
A estrutura molecular da Paliperidona consiste principalmente nas seguintes partes:
Estrutura do anel de benzeno:
No canto superior esquerdo da molécula existe um anel de benzeno contendo óxido nitroso, que é um dos sítios ativos do fármaco.
01
Anel de piperidina:
O anel piperidina conectado ao anel benzênico contém um átomo de nitrogênio, que, junto com a estrutura substituinte no anel benzênico, forma a estrutura central do medicamento.
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Anel imidazol:
Estrutura em anel de imidazol localizada no lado direito de uma molécula, contendo dois átomos de nitrogênio.
03
Estrutura da cadeia lateral:
Conectado ao anel piridina, contendo uma estrutura 1-hidroxi-2-metiletil.
04
A paliperidona exerce seu efeito terapêutico anti-esquizofrenia regulando a atividade neurotransmissora da dopamina e da serotonina. Partes específicas de sua estrutura molecular ligam-se a receptores de neurotransmissores, afetando a transdução de sinal neural e reduzindo o aparecimento de sintomas de esquizofrenia.
Quais são os efeitos colaterais desta substância?
A paliperidona é um medicamento antipsicótico de segunda{0}}geração usado principalmente para o tratamento da esquizofrenia e de distúrbios emocionais relacionados à esquizofrenia. Sua forma em pó é geralmente usada para preparar preparações orais ou injeções de{2} ação prolongada. Em relação aos efeitos colaterais da Paliperidona, seguem algumas possíveis reações adversas:
1. Efeitos colaterais comuns
- Sintomas extrapiramidais: como rigidez muscular, tremores, bradicinesia, etc.
- Elevação anormal dos níveis de prolactina: pode causar aumento dos seios, galactorreia, menstruação irregular, disfunção sexual, etc.
- Ganho de peso: O uso prolongado pode levar ao ganho de peso.
- Hipotensão postural: Podem ocorrer sintomas como tonturas e escurecimento dos olhos ao levantar-se repentinamente de uma posição deitada ou sentada.
- Desmaios: Desmaios podem ocorrer em casos raros.
2. Efeitos colaterais do sistema cardiovascular
- Taquicardia: É bastante comum e não está intimamente relacionada com a dosagem.
- Palpitações: O paciente pode sentir batimentos cardíacos rápidos ou irregulares.
- Prolongamento do intervalo QT: Embora a paliperidona tenha pouco efeito no intervalo QT, pode causar arritmia em alguns casos.
3. Outros efeitos colaterais do sistema
- Sistema respiratório: Dispneia (não relacionada a resultados adversos) pode ocorrer com mais frequência.
- Sistema gastrointestinal: dor abdominal, secreção excessiva de saliva, etc.
- Hematologia e sistema linfático: trombocitopenia (raro).
- Sistema nervoso central: dores de cabeça, insônia, confusão, anormalidades na marcha e distúrbios de coordenação.
- Sistema imunológico: Reações alérgicas (raras).
4.Efeitos colaterais para populações especiais
- Pacientes idosos: podem ser mais propensos a efeitos colaterais como eventos cardiovasculares e eventos adversos cerebrovasculares (incluindo acidente vascular cerebral).
- Mulheres grávidas: Os bebés expostos à paliperidona durante os últimos 3 meses de gravidez podem apresentar sintomas extrapiramidais e/ou sintomas de abstinência, tais como agitação, hipertensão, hipotonia, tremores, sonolência, dificuldade respiratória e distúrbios alimentares.
5. Interações medicamentosas
- Medicamentos antiarrítmicos: Quando usados em combinação com medicamentos antiarrítmicos de Classe IA ou III, pode haver um risco aumentado de prolongamento do intervalo QT.
- Outros medicamentos que aumentam o intervalo QT: A paliperidona também deve ser usada com cautela quando usada em combinação com estes medicamentos.
6.Precauções
- Ao usar Paliperidona, os efeitos colaterais do paciente devem ser monitorados de perto e a dosagem ajustada ou a medicação alterada conforme necessário.
- Para pacientes idosos e mulheres grávidas, atenção especial deve ser dada à segurança dos medicamentos.
- Se ocorrerem efeitos colaterais graves ou reações alérgicas, a medicação deve ser interrompida imediatamente e procurar atendimento médico.
Perguntas frequentes
Paliperidona é o mesmo que abilify?
O mecanismo de acção da paliperidona, tal como acontece com outros medicamentos com eficácia na esquizofrenia, é desconhecido, mas foi proposto que a actividade terapêutica do medicamento na esquizofrenia émediado por uma combinação de antagonismo central do receptor de dopamina tipo 2 (D2) e serotonina tipo 2 (5HT2A).
A paliperidona é um estabilizador do humor?
Embora o mecanismo de regulação destes três fármacos pareça envolver vias diferentes,a paliperidona induziu alterações na expressão que se assemelharam àquelas observadas com lítio e ácido valpróico no nível sináptico, apoiando seu uso como estabilizador de humor.
A paliperidona é um medicamento de alto risco?
AVISO IMPORTANTE: foi ampliado.Idosos com demência (perda de memória e função cerebral) podem ter um risco aumentado de morte se tratados com medicamentos antipsicóticos como a paliperidona. Idosos com demência também podem ter um risco aumentado de acidente vascular cerebral ou acidente vascular cerebral durante o tratamento com antipsicóticos.
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