Peptídeo Lixisenatida

Sua estrutura molecular foi finamente modificada para ligar e ativar o receptor GLP-1 (um receptor clássico acoplado à proteína B-classe G) na membrana celular com alta especificidade e afinidade, GPCR). Uma vez que se liga ao domínio extracelular do receptor, causará uma mudança profunda na conformação do receptor, ativando assim a proteína Gs excitatória acoplada. A proteína Gs subsequentemente ativa a adenilato ciclase (AC) na membrana celular, catalisando a conversão de ATP em um segundo mensageiro, resultando em um aumento acentuado e dependente da dose nos níveis intracelulares de adenosina monofosfato cíclico (cAMP).

O acúmulo maciço de AMPc é o centro de toda a transdução de sinal, que subsequentemente ativa duas vias a jusante extremamente críticas em paralelo: a via da proteína quinase A (PKA) e a via de sinalização da proteína de troca 2 (Epac2) diretamente ativada pelo AMPc. O efeito sinérgico destas duas vias não só regula rapidamente a actividade de vários canais iónicos para promover a libertação de vesículas, mas também promove a expressão de genes de iletina ao nível transcricional e participa na proliferação e protecção anti-apoptótica de células das ilhotas pancreáticas.

Nas células das ilhotas pancreáticas, a indução de cAMP elevado pelo liraglutido desencadeia uma série de reações bioquímicas complexas em cascata. Primeiro, promove a liberação de íons de cálcio (Ca2+) de reservatórios intracelulares de cálcio, como o retículo endoplasmático, enquanto fecha os canais de potássio sensíveis ao ATP (K-ATP) na membrana celular por meio da fosforilação da PKA, levando à despolarização da membrana celular. Esta mudança potencial promove ainda mais a extensa abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem (VDCC) na membrana celular, levando ao rápido influxo de Ca extracelular2+.

O aumento da concentração local de Ca2+ finalmente desencadeou a migração de microbolhas contendo iletina para a membrana celular e o efluxo de fusão (exocitose), que restaurou efetivamente a secreção inicial (primeira fase) de iletina que geralmente era danificada em diabéticos tipo 2.

O ponto chave aqui é que o processo de promoção da secreção do Lysimab é estritamente regulado pelo mecanismo “dependente de glicose”.

Isto significa que somente quando há um aumento anormal na concentração de glicose no sangue (como após o consumo de carboidratos), o sinal amplificado de AMPc pode ser verdadeiramente convertido na força motriz para a secreção de iletina quando as células produzem ATP suficiente devido ao metabolismo da glicose. Pelo contrário, quando os pacientes estão com o estômago vazio ou têm níveis normais ou baixos de açúcar no sangue, esta via bioquímica fica naturalmente "adormecida" e o seu efeito promotor da secreção de iletina será extremamente enfraquecido ou mesmo interrompido. Este mecanismo inerente de “frenagem inteligente” reduz fundamentalmente o risco de hipoglicemia fatal na prática clínica.

Os diabéticos tipo 2 não são apenas uma doença de secreção insuficiente de iletina, mas também uma doença de secreção anormal de hiperglucagon. Nas células das ilhotas pancreáticas, a secreção inadequada de glucagon também é inibida de maneira estritamente dependente da glicose. Actualmente, a comunidade académica acredita que este efeito inibitório inclui tanto a acção directa dos produtos farmacêuticos nos receptores de GLP-1 na superfície celular como a inibição parácrina local, estimulando as células adjacentes a segregarem iletina e somatostatina.

Peptídeo lixisenatidapromove fortemente a degradação do glicogênio e a gliconeogênese no fígado sob condições fisiológicas. Ao suprimir eficazmente o aumento do glucagon pós-prandial, a produção excessiva de glicose endógena do fígado é interrompida. Esta válvula reguladora hormonal dupla de "insulinotrópico + hipoglicêmico" é crucial para controlar os picos de glicose no sangue pós-prandial a partir da fonte.

Esta é sua 'arma principal' de maior orgulho como um agonista do receptor GLP-1 de ação curta. Ao contrário dos agonistas-do receptor de GLP-1 de longa ação, que agem continuamente nos receptores por 24 horas, as formulações de ação prolongada podem causar rápida dessensibilização e rápida tolerância dos receptores do nervo vago gastrointestinal (taquifilaxia) em poucas semanas. A sua administração diária intermitente evita perfeitamente esta tolerância, permitindo manter por muito tempo a sua capacidade de retardar o esvaziamento gástrico. Principalmente pela ativação dos nervos relacionados ao nervo vago no trato gastrointestinal, o sinal de saciedade é transmitido ao tronco cerebral.

E então o nervo vago inibe fortemente o peristaltismo e a contração do músculo liso gástrico, diminuindo significativa e persistentemente a taxa de descarga do conteúdo gástrico no duodeno. Esse efeito físico de "estrangulamento" prolonga muito a taxa na qual os carboidratos dos alimentos são decompostos, absorvidos e entram no sistema da veia porta pelas enzimas digestivas no intestino delgado. A curva de absorção da glicose pós-prandial foi suavizada de um "pico íngreme" para uma "colina suave", reduzindo efetivamente as flutuações violentas da glicose no sangue pós-prandial (desvio de glicose), reduzindo assim grandemente a carga metabólica nas células das ilhotas pancreáticas.

Além de seu papel em órgãos periféricos como pâncreas e trato gastrointestinal, a Liraglutida também tem a capacidade de atravessar a BHE (BHE) ou atuar diretamente em órgãos periventriculares com BHE incompleta, como a área posterior (Área Postrema). Pode atuar profundamente nos principais centros do metabolismo energético e de regulação da saciedade, como o núcleo arqueado (ARC) no hipotálamo. No nível sináptico dos neurônios, por um lado, os neurônios POMC/ART (transcrito regulado por melanocortina/cocaína anfetamina) que produzem sinais de anorexia e saciedade são diretamente ativados.

E por outro lado, os neurônios NPY/AgRP que produzem sinais de fome são inibidos indiretamente. Ao regular este circuito duplo do sistema nervoso central, os pacientes podem efetivamente aumentar a sua sensação de saciedade durante o processo de alimentação, induzi-los a interromper antecipadamente o seu comportamento alimentar e reduzir psicologicamente o seu desejo por alimentos com alto teor calórico, como alto teor de açúcar e gordura. Este mecanismo de redução da ingestão total de calorias de cima para baixo através do “eixo intestino-cérebro” não só ajuda a manter ainda mais a homeostase da glicose no sangue de todo o corpo, mas também provoca perda de peso leve a moderada clinicamente benéfica para a maioria dos pacientes diabéticos tipo 2 com sobrepeso e obesidade.