Pó de monohidrato de ciclofosfamida, Fórmula molecular: C7H17CL2N2O3P, Peso molecular: cerca de 279,1 g/mol, CAS 6055 - 19-2. Existe na forma de sólidos cristalinos incolores ou brancos. Sua aparência geralmente está em pó ou forma cristalina. Solubilidade moderada na água. À temperatura ambiente, aproximadamente 50-100 gramas de monohidrato de ciclofosfamida podem ser dissolvidos por 100 mililitros de água. Além disso, também pode ser dissolvido em etanol, éter, diclorometano e outros solventes orgânicos. Relativamente estável em condições secas, escuras e de baixa temperatura. No entanto, é sensível à luz, calor e umidade, portanto, deve ser armazenado em recipientes selados e evitar a exposição prolongada a temperaturas leves ou altas. É um composto eletrofílico que pode ser hidrolisado a 4-hidroxi ciclofosfamida e malondialdeído. É um composto instável que é metabolizado no corpo e convertido em sua forma ativa, exercendo assim a atividade antitumoral. É um importante composto de mostarda de nitrogênio, comumente usado no tratamento do câncer.
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Fórmula química |
C7H15CL2N2O2P |
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Massa exata |
260 |
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Peso molecular |
261 |
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m/z |
260 (100.0%), 262 (63.9%), 264 (10.2%), 261 (7.6%), 263 (4.8%) |
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Análise elementar |
C, 32,20; H, 5,79; CL, 27,16; N, 10,73; O, 12,26; P, 11,86 |
A estrutura molecular do monohidrato de ciclofosfamida consiste nas seguintes partes principais:
Grupo de ciclofosfamida:
A ciclofosfamida é um composto que contém o grupo ciclofosfamida, que é formado conectando um anel contendo fósforo e nitrogênio com um grupo carbonil (C=o). O grupo de ciclofosfamida concede ciclofosfamida com anti -atividades - e atividades imunossupressoras.
Anel de oxazol:
O anel do grupo ciclofosfamida na ciclofosfamida também é conectado a um anel de oxazol. O anel oxazol é composto de átomos de carbono, nitrogênio e oxigênio, que, juntamente com o grupo ciclofosfamida, forma a estrutura do núcleo da ciclofosfamida.
Monohidrato:
A monohidratada da ciclofosfamida é um monohidrato, indicando que se liga a uma molécula de água (H2O). Essa molécula de água normalmente interage com grupos funcionais na molécula de ciclofosfamida na forma de ligações de hidrogênio.
A estrutura molecular do monohidrato de ciclofosfamida pode ser determinada por vários métodos experimentais e analíticos, como x - difração de raios, ressonância magnética nuclear e espectrometria de massa. Esses métodos podem fornecer informações sobre a posição relativa dos átomos nas moléculas e o modo de conexão de grupos funcionais, revelando assim a estrutura molecular do monohidrato de ciclofosfamida.
Pó de monohidrato de ciclofosfamida(CTX), como um medicamento clássico de quimioterapia alquilante, tornou -se um medicamento central indispensável nos campos de tratamento tumoral, supressão imunológica e transplante de órgãos devido ao seu design "latente" único (atuando após ativação metabólica no corpo) desde o seu emergência na década de 1950.
1. Drogas principais para neoplasias hematológicas
É um primeiro medicamento para quimioterapia de linha - para linfoma maligno (incluindo linfoma de Hodgkin e linfoma não hodgkin), geralmente combinado com a doxorrubicina, vinncristina e prederena para formar regime de corte, com uma taxa de cura de 60% {5%}}}} No tratamento da leucemia, tem efeitos terapêuticos significativos na leucemia linfocítica aguda (ALL) e leucemia linfocítica crônica (CLL) induzindo a parada do ciclo celular (fase G1/S) e dano cruzado do DNA. Os dados clínicos mostram que a adição de ciclofosfamida à terapia de indução para todos os pacientes aumenta a taxa de remissão completa de 70% para 85% e reduz a taxa de recorrência em 30%. Além disso, a ciclofosfamida é um medicamento para mieloma múltiplo (mm) e sua combinação com bortezomibe e dexametasona (regime de VCD) pode prolongar a sobrevida mediana para mais de 5 anos.
2. Núcleo de quimioterapia combinada para tratamento de tumores sólidos
No campo de tumores sólidos, é frequentemente combinado com outros medicamentos para formar um regime de quimioterapia combinado. Por exemplo:
O câncer de mama: o esquema de CAF é composto com doxorrubicina e fluorouracil. A quimioterapia adjuvante pós-operatória pode aumentar a taxa de sobrevivência de 5 anos de 50% para 70%.
Câncer de ovário: a combinação com o paclitaxel (regime TC) é o primeiro tratamento de linha - para câncer de ovário avançado, com uma taxa de resposta objetiva de 75% e uma sobrevida livre de progressão mediana estendida a 18 meses.
Câncer de pulmão de pequenas células: Quando combinado com etoposídeo e cisplatina em um regime de EP, a sobrevivência mediana de um amplo câncer de pulmão de pequenas células é estendido de 8 meses a 12 meses.
Sarcoma de tecidos moles: A combinação com doxorrubicina (regime de AI) aumenta a taxa de sobrevivência de 5 anos para 60% para o sarcoma e rabdomiossarcoma de Ewing.
3. Aplicação precisa de tipos especiais de tumores
Tem efeitos terapêuticos únicos em certos tumores especiais:
Tumores testiculares: Como os componentes principais do regime BEP (bleomicina, etoposídeo, ciclofosfamida), a taxa de cura de tumores de células germinativas testiculares precoces excede 95%.
Neuroblastoma: A combinação de topotecano e cisplatina (regime TC) aumentou a taxa de sobrevivência de 3 - ano de neuroblastoma de alto risco de 30% para 55%.
Retinoblastoma: Em combinação com quimioterapia intravenosa e quimioterapia da intervenção da artéria oftalmológica (IAC), pode penetrar na barreira da retina do sangue, aumentando a taxa de proteção ocular de 40% para 70%.
Terapia imunossupressora: uma ferramenta poderosa para regular as doenças autoimunes
1. Tratamentos clássicos para doenças autoimunes
Ao inibir a proliferação de linfócitos T e a produção de anticorpos, tornou -se o tratamento padrão para várias doenças autoimunes:
O eritematoso de lúpus sistêmico (LES): para pacientes com nefrite grave de lúpus (tipo IV), a terapia pulso intravenosa mensal (0,5-1g/m ²) pode reduzir o risco de deterioração da função renal em 50% e aumentar a taxa de sobrevida em 5 anos de 60% a 85%.
Artrite reumatóide (AR): Para AR refratário que é ineficaz com os DMARDs tradicionais, a combinação de metotrexato pode aumentar a taxa de remissão do ACR50 de 20% para 45%.
Vasculite: A terapia de indução padrão para vasculite associada à ANCA (ciclofosfamida+corticosteróides) pode atingir uma taxa de remissão de doença de 80% e uma redução de 40% na taxa de recorrência.
2. Prevenção de reações de rejeição de transplante de órgãos
Ao inibir a ativação das células T, o risco de rejeição aguda após o transplante de órgãos pode ser reduzida. No transplante renal, um regime imunossupressor triplo que consiste em inibidor de calcineurina (tacrolimus) e anticabolito (micofenolato mofetil) pode aumentar o -} a taxa de sobrevivência dos rins de transplante de 75% para 90%. Além disso, ele também pode ser usado para o tratamento pre - antes do transplante de medula óssea, limpando as células imunes do hospedeiro e reduzindo a incidência de enxerto - versus -} doença hospedeira (GVHD).
3. Tratamento local de doenças imunológicas da pele
Os colírios da ciclofosfamida são usados para o tratamento de úlceras erosivas da córnea após o transplante de córnea. Ao inibir a resposta imune local, a taxa de cicatrização da córnea aumenta de 30% para 70% e o tempo de sobrevivência do transplante é estendido para mais de 2 anos.
Expansão de aplicação em cenários clínicos especiais
1. Tratamento de doenças hematológicas
Purpura trombocitopênica idiopática (ITP): para pacientes com ITP resistentes a glicocorticóides ou com ciclofosfamida oral recidivada (1 -} 2mg/kg/d) pode restaurar a contagem de plaquetas normais com uma taxa de 60% e um remissionamento longo a prazo, e uma taxa de plaquetas de 40% e um prazo longo e um prazo longo.
Anemia aplástica: combinada com terapia imunossupressora de globulina anti-timócitos (ATG), a taxa de sobrevivência de 5 anos de anemia aplástica grave pode ser aumentada de 50% para 70%.
2. Regulação imune de doenças infecciosas
Em infecções graves com superativação imunológica (como sepse e covid - 19), a ciclofosfamida em baixa dose (0,5g/m ²) pode reduzir a incidência de síndrome de disfunção de órgãos múltiplos (mods) inibindo a resposta inflamatória excessiva. Estudos clínicos mostraram que pode reduzir a taxa de mortalidade de 28 dias de pacientes com sepse de 40% para 28%.
3. Tratamento exploratório para doenças raras
Scleroderma: Para progredir rapidamente esclerodermia cutânea difusa,pó de monohidrato de ciclofosfamidaA terapia por pulso intravenosa pode melhorar o escore da esclerose da pele em 30% e reduzir o risco de progressão intersticial da doença pulmonar em 40%.
Pênfigo vulgar: tratamento combinado com glicocorticóides pode reduzir a dosagem de esteróides do pemfigo bolhoso vulgar em 50% e diminuir a taxa de recorrência em 35%.
Interações medicamentosas e estratégias de terapia combinada
1. O efeito sinérgico do aumento da eficácia da quimioterapia
A combinação com a doxorrubicina pode aumentar a ativação auto -metabólica, regulando positivamente a expressão da enzima citocromo p450 (CYP2B6), resultando em um aumento de 2 -} aumento na concentração de fosforamida nitrogênio mustard nas células tumorais e um aumento de 40% em anti -{7. Além disso, a combinação com o paclitaxel pode aumentar a sensibilidade das células cancerígenas do ovário ao paclitaxel em três vezes, inibindo a expressão da glicoproteína P e reduzindo o efluxo do paclitaxel por células tumorais.
2. Regulação sinérgica da supressão imunológica
No transplante de órgãos, a combinação com o micofenolato mofetil pode inibir a ativação das células T através de diferentes mecanismos: atua principalmente no estágio inicial da proliferação de células T, enquanto o micofenolato mofetil inibe a síntese de purina. A sinergia dos dois reduz a incidência de rejeição aguda de 25% para 10%.
3. Interações no metabolismo de drogas
A ciclofosfamida é um substrato do CYP3A4 e, quando combinado com a rifampicina (indutor do CYP3A4), pode reduzir a concentração sanguínea de ciclofosfamida em 50% e enfraquecer seu efeito terapêutico; O uso combinado com cetoconazol (inibidor do CYP3A4) pode aumentar em 2 vezes a concentração de medicamentos no sangue e aumentar o risco de toxicidade. Portanto, é necessário um monitoramento próximo da concentração de medicamentos no sangue ao usar a terapia combinada.
A síntese do monohidrato de ciclofosfamida geralmente envolve três etapas principais: a introdução do anel de oxazol, a reação de parto e a reação de hidratação. A seguir, é apresentada uma descrição das etapas específicas:
Na presença de oxazol procina (proca ï n oxazol), o anel de oxazol foi introduzido no composto 2 - cloroetilsulfonamida. Primeiro, 2 - cloroetilsulfonamida e oxazol Procaine sofrem reação de substituição de SN2 para gerar n - (2-cloroetilsulfonil)- n '- (4-oxazolil) hidrazina. Posteriormente, após a reação da desprotecção, o produto foi obtido após a introdução do anel de oxazol.
No produto obtido na primeira etapa, n - (2 - cloroetilsulfinil) - n '-} (4-oxazolil) oxamida é formada por amidação com derivativos de ácido sulfínico. Essa reação geralmente usa DI n-metilformamida (DMF) como solvente, e derivados de ácido sulfínico e catalisadores de base, como a trietilamina, são adicionados. Após a reação, o produto é obtido através da purificação de extração e cristalização.
O produto após a amidação reage com a água para formar monohidratos de ciclofosfamida. Nesta reação, o produto é dissolvido em água e passa por hidrólise para formar uma substância cristalina com uma molécula de água.
Deve -se notar que os reagentes e condições usados no processo de síntese depó de monohidrato de ciclofosfamidaprecisa ser estritamente controlado para garantir a pureza e o rendimento do produto. Além disso, durante o processo de síntese, são necessárias múltiplas etapas de cristalização e purificação para obter alta - pureza ciclofosfamida mono -hidratada.
Em resumo, a síntese de monohidrato de ciclofosfamida inclui a introdução do anel de oxazol, reação de parto, reação de hidratação e outra etapa comprometida. Através dessas etapas, a substância inicial pode ser convertida no produto de destino, resultando em monohidratadas por ciclofosfamida. No entanto, devido à complexidade do método de síntese, o processo de sintetização de mono -hidratos de ciclofosfamida requer controle rigoroso das condições de reação e processo de purificação para garantir a qualidade e a pureza do produto.
Ponto de fusão:
O ponto de fusão do monohidrato de ciclofosfamida é de aproximadamente 48-52 graus Celsius. Isso significa que, dentro dessa faixa de temperatura, ele passará de sólido para líquido.
Peso molecular:
O peso molecular do monohidrato de ciclofosfamida é de aproximadamente 279,1 g/mol. O peso molecular refere -se à massa total de átomos em uma molécula.
Densidade:
A densidade do monohidrato de ciclofosfamida é de aproximadamente 1,27 g/cm ³. Este valor representa a massa por unidade de volume.
Índice de Refração:
O índice de refração do monohidrato de ciclofosfamida é de 1,572. O índice de refração é uma medida do grau em que a luz se desvia ao passar por uma interface de material.
Valor do pH:
O valor de pH de uma solução de monohidrato de ciclofosfamida está geralmente na faixa neutra (cerca de 7), mas depende da concentração da solução e das condições de preparação.
Natureza:
O monohidrato de ciclofosfamida é um composto eletrofílico que pode ser hidrolisado a 4 - hidroxi ciclofosfamida e malondialdeído. É um composto instável que é metabolizado no corpo e convertido em sua forma ativa, exercendo assim a atividade antitumoral.
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