Comprimidos de tesamorelinasão uma formulação farmacêutica que contém o princípio ativo Tesamorelin, utilizado principalmente no tratamento de doenças metabólicas específicas. É um análogo do hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH) sintetizado artificialmente que estimula a secreção do hormônio do crescimento (GH) do hipotálamo, regulando assim processos fisiológicos como metabolismo de gordura, síntese de proteínas e crescimento ósseo. Pode atuar diretamente no receptor GHRH na glândula pituitária anterior, promovendo a liberação do hormônio do crescimento endógeno, em vez de suplementar diretamente o hormônio do crescimento exógeno. Tesamorelin é o único medicamento aprovado pela FDA para o tratamento do acúmulo de gordura abdominal (distúrbio do metabolismo da gordura) em indivíduos infectados pelo HIV. Pacientes com HIV podem sofrer redistribuição de gordura (como aumento de gordura abdominal e diminuição de gordura nos membros) devido à terapia antirretroviral (TARV) de longo prazo. Este medicamento pode reduzir significativamente o volume de gordura subcutânea no abdômen e melhorar a forma corporal.
Nossos produtos
| Nome do produto | Tesamorelina em pó | Comprimidos de tesamorelina | Injeção de tesamorelina |
| Tipo de produto | Pó | Comprimido | líquido |
| Pureza do Produto | Maior ou igual a 99% | Maior ou igual a 99% | Maior ou igual a 99% |
| Especificações do produto | 100g/1kg/etc. | 12,5 mg/20 mg | 2mg/2ml |
| Formulário de produto | Síntese orgânica | Tome por via oral | Síntese orgânica |
Tesamorelina COA
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| Certificado de Análise | ||
| Nome composto | Tesamorelina | |
| Nota | Grau farmacêutico | |
| Nº CAS | 218949-48-5 | |
| Quantidade | 337,3kg | |
| Padrão de embalagem | 25kg/tambor | |
| Fabricante | Shaanxi FLOR TECNOLOGIA Co., Ltd | |
| Lote nº. | 202501090033 | |
| MFG | 9 de janeiro de 2025 | |
| EXP | 8 de janeiro de 2028 | |
| Item | Padrão empresarial | Resultado da análise |
| Aparência | Pó branco ou quase branco | Conformado |
| Conteúdo de água | Menor ou igual a 5,0% | 0.39% |
| Perda na secagem | Menor ou igual a 1,0% | 0.28% |
| Metais Pesados | Pb Menor ou igual a 0,5 ppm | N.D. |
| Menor ou igual a 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg menor ou igual a 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Menor ou igual a 0,5 ppm | N.D. | |
| Pureza (HPLC) | Maior ou igual a 99,0% | 99.80% |
| Impureza única | <0.8% | 0.44% |
| Contagem microbiana total | Menor ou igual a 750cfu/g | 80 |
| E. Coli | Menor ou igual a 2MPN/g | N.D. |
| Salmonela | N.D. | N.D. |
| Etanol (por GC) | Menor ou igual a 5000 ppm | 500 ppm |
| Armazenar | Armazene em local fechado, escuro e seco abaixo de 2-8 graus | |
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Comprimidos de tesamorelinaé um análogo do hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH) sintetizado artificialmente, usado principalmente para tratar distúrbios do metabolismo da gordura abdominal causados pela terapia antirretroviral (TARV) em indivíduos infectados pelo HIV.
Desafios técnicos e soluções para comprimidos orais de Tesamorelin
Degradação do ácido gástrico: O ácido gástrico (pH 1,5-3,5) pode hidrolisar ligações amida e éster em peptídeos, levando à inativação do medicamento.
Hidrólise enzimática intestinal: A tripsina, a quimotripsina e outras enzimas podem clivar especificamente as cadeias polipeptídicas, rompendo as estruturas dos medicamentos.
Absorção de umidade: Tesamorelin é propenso a absorver a umidade ambiental, levando à aglomeração ou degradação.
Questões de estabilidade e estratégias de proteção
Enteric coating technology: pH dependent polymers (such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP) are used to coat the tablets, making them insoluble in the stomach and releasing the drug after entering the small intestine (pH>5.5).
Co-entrega de inibidores de enzimas: Combinação de inibidores de enzimas intestinais (como Camostat, inibidores de tripsina de soja) ou intensificadores de penetração (como colato de sódio, lauroil sulfato de sódio) para reduzir a degradação do medicamento e promover a absorção.
Excipientes estabilizantes: adição de cargas como manitol e lactose, bem como adesivos como hidroxipropilcelulose (HPC), para melhorar a dureza do comprimido e a resistência à umidade.
Peso molecular excessivo: O peso molecular da Tesamorelina (5111,6 Da) excede em muito o limiar para o transporte ativo pelas células intestinais (geralmente<500 Da), resulting in extremely low passive diffusion efficiency.
Carga superficial polar: Os grupos carregados de peptídeos (como arginina e lisina) interagem com a bicamada fosfolipídica da membrana celular, dificultando o transporte transmembrana.
Tecnologia de aprimoramento de penetração
Tecnologia de nanocarreadores: Encapsulação de medicamentos em lipossomas, nanopartículas poliméricas ou nanopartículas lipídicas sólidas (SLNs) para promover a absorção por meio de endocitose ou mecanismos de fusão de membranas. Por exemplo, o uso de copolímero de ácido hidroxiacético de ácido polilático (PLGA) para preparar nanopartículas pode melhorar significativamente o tempo de retenção de medicamentos no intestino.
Modificação química: Aumento da lipofilicidade do medicamento por meio de polietilenoglicol (PEG) ou modificação da conjugação de ácidos graxos. Por exemplo, combinar covalentemente Tesamorelina com ácido láurico para formar um pró-fármaco e melhorar a permeabilidade da membrana.
Tecnologia de líquido iônico: uso de líquidos iônicos (como hexafluorofosfato de 1-butil-3-metilimidazólio) para dissolver medicamentos e formar soluções de baixa viscosidade para aumentar a permeabilidade da mucosa intestinal.
Efeito de primeira passagem: Após a medicação oral ser absorvida pelo intestino, parte dela é metabolizada pelo fígado, resultando em diminuição da exposição sistêmica.
Diferenças individuais: Existem diferenças individuais no pH intestinal, na atividade enzimática e na expressão da proteína transportadora, que afetam a consistência da absorção do medicamento.
Otimização da biodisponibilidade
Entrega assistida por adesivo de microagulha: Combinado com a tecnologia de microagulha transdérmica, microcanais são formados na superfície da mucosa intestinal para promover a absorção direta do medicamento.
Tecnologia de impressão 3D: estruturas de comprimidos personalizadas (como comprimidos multi-camadas, núcleos de liberação-sustentada) para obter liberação direcionada de medicamentos em partes específicas do intestino. Por exemplo, usando a tecnologia de modelagem por deposição fundida (FDM) para imprimir comprimidos da camada interna contendo inibidores de enzimas e comprimidos da camada externa contendo medicamentos.
Design assistido por inteligência artificial (IA): uso de modelos de aprendizado de máquina para prever interações de excipientes de medicamentos e parâmetros de processo, otimizando formulações de comprimidos. Por exemplo, usando o algoritmo de floresta aleatória para selecionar a espessura ideal do material de revestimento e a capacidade de carga de nanopartículas.
Processo de fabricação de comprimidos orais de Tesamorelin
Preparação de matérias-primas
Solid phase synthesis: Using Wang resin as a carrier, amino acids are gradually coupled through Fmoc/tBu strategy to synthesize Tesamorelin linear peptide chains. Cut the resin with trifluoroacetic acid (TFA) to obtain crude peptides, and purify them by high performance liquid chromatography (HPLC) (purity>98%).
Liofilização: Congele a solução de peptídeo purificado a -80 graus, sublime a vácuo para remover a umidade e obtenha uma matéria-prima pulverulenta branca. Armazene a -20 graus para evitar degradação.
tecnologia de preparação
Comprimidos de nanopartículas com revestimento entérico
Preparação de nanopartículas: Foi utilizado o método de evaporação do solvente de emulsificação: Tesamorelina (5% p/v) e PLGA (10% p/v) foram dissolvidos em diclorometano e misturados com uma fase aquosa contendo álcool polivinílico (PVA, 2% p/v). Após a emulsificação ultrassônica, o solvente orgânico foi evaporado e as nanopartículas foram coletadas por centrifugação.
Compressão de comprimidos: Misture nanopartículas (30% p/p), celulose microcristalina (50% p/p) e estearato de magnésio (2% p/p), compressa seca para obter comprimidos centrais. Revestimento: Mergulhe o núcleo do comprimido em uma solução de etanol contendo HPMCP (10% p/v) e seque para formar uma camada de revestimento entérico.
Comprimidos de pellets de líquido iônico
Preparação de microesferas: Método de laminação de extrusão: Dissolver Tesamorelin (5% p/v) em líquido iônico hexafluorofosfato de 1-butil-3-metilimidazólio, misturar com hidroxipropilmetilcelulose (20% p/v), extrusar em tiras e enrolar em microesferas (diâmetro 1-2 mm).
Montagem do comprimido: misture microesferas (40% p/p), lactose (40% p/p) e carboximetilcelulose sódica reticulada (10% p/p), granulação úmida, prensagem do comprimido e revestimento.
Validação e otimização de processos
Teste de dissolução
O método de pá tipo II da USP foi utilizado para determinar a curva de liberação do medicamento sob condições de pH 1,2 (simulação de fluido gástrico) e pH 6,8 (simulação de fluido intestinal) para garantir a integridade do revestimento entérico.
Estudo de estabilidade
Em testes acelerados (40 graus/75% UR) e testes de longo-prazo (25 graus/60% UR), verifique regularmente a aparência, o conteúdo e as substâncias relacionadas dos comprimidos para confirmar a data de validade (geralmente maior ou igual a 24 meses).
Teste de bioequivalência (BE)
Através de um estudo cruzado de voluntários saudáveis, as curvas de tempo de concentração sanguínea de comprimidos orais e injeções são comparadas para verificar se a biodisponibilidade atende ao padrão (geralmente exigindo uma biodisponibilidade relativa maior ou igual a 80%).
O posicionamento único de Tesamorelin: diferente do efeito de direcionamento dos peptídeos liberadores do hormônio de crescimento comum (GHRH)
O peptídeo liberador do hormônio do crescimento (GHRH) é um neuropeptídeo secretado pelo hipotálamo que regula o metabolismo, o crescimento e a função imunológica ativando a secreção do hormônio do crescimento (GH) na glândula pituitária anterior. Os análogos tradicionais do GHRH, como a Sermorelin, têm aplicações clínicas limitadas devido à meia-vida curta-e à baixa biodisponibilidade.Comprimidos de tesamorelina, como um análogo de GHRH sintetizado artificialmente, mostraram diferenças significativas em seu mecanismo de ação, farmacocinética e indicações clínicas por meio de otimização estrutural e design direcionado, especialmente no tratamento de distúrbios do metabolismo lipídico relacionados ao HIV.
Diferenças estruturais moleculares: de peptídeos naturais a análogos altamente seletivos
O GHRH natural é composto por 44 aminoácidos (GHRH (1-44)), com sua região ativa central localizada nos aminoácidos N-terminais 1-29, dos quais 1-21 são sequências essenciais e 22-29 aumentam a afinidade de ligação ao receptor. O GHRH ativa a via de sinalização acoplada à proteína G ligando-se ao domínio extracelular do receptor de GHRH (GHRH-R) na glândula pituitária anterior, promovendo a síntese e liberação de GH. No entanto, o GHRH natural é facilmente degradado pela dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) no sangue e tem uma certa afinidade pelo GHRH-R em tecidos não pituitários, como gordura e músculo, levando a efeitos fora do alvo.
Tesamorelin consegue uma melhoria direcionada através das seguintes modificações estruturais:
Modificação de acetilação N-terminal: introdução de um grupo acetil no N-terminal da histidina (His) para bloquear o local de clivagem do DPP-IV e prolongar a meia-vida-para 2 a 3 horas (o GHRH natural leva apenas de 5 a 10 minutos).
Substituição de D-aminoácidos: Substitua L-triptofano na posição 2 por D-triptofano para aumentar a ligação estereosseletiva com GHRH-R e reduzir a ativação cruzada de outros receptores acoplados à proteína G (como receptores VIP).
Truncamento e funcionalização C{0}}terminal: mantendo a sequência central 1-29 do GHRH natural, mas introduzindo aminoácidos não naturais (como - metillisina) por meio de síntese química para otimizar a interação com o domínio transmembranar do receptor e melhorar a eficiência da transdução de sinal.
| Característica | GHRH natural (1-44) | Tesamorelina |
| Composição de aminoácidos | 44 L-aminoácidos | 29 aminoácidos (incluindo D-triptofano) |
| Meia-vida | 5-10 minutos | 2-3 horas |
| Seletividade do receptor | Baixo (receptores VIP facilmente ativados de forma cruzada) | Alto (ativando apenas GHRH-R) |
| Estabilidade enzimática | Facilmente degradado pelo DPP{0}}IV | Resistente à hidrólise enzimática |
Diferenças direcionadas na ligação ao receptor e na transdução de sinal
Distribuição e função dos receptores GHRH
GHRH-R pertence à família de receptores acoplados à proteína G (GPCR) e é expresso principalmente nas células do hormônio de crescimento da hipófise anterior, mas também em níveis baixos no tecido adiposo, músculo esquelético, pâncreas e células imunológicas. Os análogos tradicionais do GHRH, como a Sermorelin, podem ativar receptores de tecidos não hipofisários simultaneamente devido à sua baixa afinidade, levando a efeitos fora do alvo, como resistência à insulina ou lipólise.
Mecanismo de ligação direcionado de Tesamorelin
Ligação de alta afinidade
A afinidade de ligação da Tesamorelina ao GHRH-R (Kd ≈ 0,2 nM) é significativamente maior do que a do GHRH natural (Kd ≈ 1,5 nM), devido à interação hidrofóbica aprimorada entre seu D-triptofano e a alça extracelular do receptor.
Simulações de acoplamento molecular mostraram que a metillisina C-terminal - da Tesamorelina pode ser inserida na bolsa hidrofóbica do domínio transmembrana do receptor, estabilizando a conformação do receptor e promovendo a ativação da proteína G .
Ativação específica organizacional
Direcionamento prioritário hipofisário: A concentração de Tesamorelina na glândula pituitária é 10-20 vezes maior do que no plasma, devido à alta permeabilidade do leito capilar hipofisário a grandes peptídeos moleculares e à densidade de expressão local de GHRH-R significativamente maior em comparação com tecidos periféricos.
Dessensibilização de tecidos periféricos: o uso prolongado de Tesamorelin não regula positivamente a expressão de GHRH-R na gordura ou no músculo, enquanto o GHRH natural pode causar uma regulação negativa do receptor devido à estimulação sustentada, levando à resistência aos medicamentos.
Seletividade da via de sinal
Comprimidos de tesamorelinaativa principalmente a via G s-cAMP PKA, promove a transcrição do gene GH e tem efeitos de ativação mais fracos nas vias G i ou G q (que podem mediar a quebra de gordura ou respostas inflamatórias).
Experimentos em animais demonstraram que o tratamento com Tesamorelin não aumenta a liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo de rato, enquanto doses iguais de GHRH natural podem aumentar significativamente os níveis plasmáticos de ácidos graxos livres.
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