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A incidência de doenças raras é extremamente baixa. Existem mais de 7.000 doenças raras conhecidas em todo o mundo, mas o número de pacientes para cada doença é geralmente de apenas alguns milhares a dezenas de milhares. Tomando a China como exemplo, embora a população seja grande, a distribuição de pacientes com uma única doença rara é extremamente dispersa e pode haver apenas algumas centenas de casos que cumprem os critérios para inscrição em ensaios clínicos. Esta dispersão torna difícil para os centros tradicionais de ensaios clínicos cobrir um número suficiente de pacientes. Por exemplo, num ensaio clínico de um medicamento órfão, o recrutamento alvo de 60 pacientes requer o cruzamento de múltiplas províncias e dezenas de hospitais, enquanto um ensaio clínico de um medicamento tumoral pode ser concluído com o recrutamento num único hospital.

O baixo nível de sensibilização dos pacientes agrava ainda mais as dificuldades de recrutamento. Aproximadamente 80% das doenças raras são doenças genéticas e 50% a 70% delas ocorrem na infância. No entanto, as famílias dos pacientes têm conhecimento insuficiente sobre as doenças e alguns pacientes recusam os testes genéticos devido a sentimentos de estigma, resultando numa baixa taxa de diagnóstico. Por exemplo, num ensaio clínico para uma determinada neurofibromatose, apenas 30% dos potenciais pacientes estavam dispostos a submeter-se a testes genéticos para confirmar o diagnóstico, limitando diretamente os recursos de inscrição. Além disso, o problema da assimetria de informação entre médicos e pacientes é proeminente. Alguns médicos de base não têm experiência suficiente no diagnóstico e tratamento de doenças raras e não conseguem recomendar eficazmente aos pacientes que participem nos ensaios.

Os mecanismos patogênicos das doenças raras são complexos, sendo aproximadamente 80% deles distúrbios genéticos. Esses distúrbios envolvem diversos tipos de mutações genéticas, necessitando do desenho de planos diferenciados para ensaios clínicos baseados em diferentes subtipos. Por exemplo, nos ensaios clínicos de terapia de substituição genética para miopatia miotubular ligada ao X, a eficácia precisa ser analisada hierarquicamente com base no tipo de mutação do gene MTM1 do paciente, o que aumenta a complexidade e o custo do desenho do ensaio. Além disso, a história natural das doenças raras não é suficientemente estudada e algumas doenças carecem de indicadores claros de eficácia. Por exemplo, para certas doenças neurodegenerativas, é necessário um acompanhamento-de longo prazo-para observar alterações na função motora, o que prolonga o período experimental.

O rigor da revisão ética também é um desafio significativo. Os ensaios clínicos para doenças raras em crianças têm de aderir a padrões éticos mais elevados. Por exemplo, a participação de crianças em idade pré-escolar nos ensaios exige a revisão de vários comités de ética. Alguns ensaios foram forçados a ajustar seus desenhos devido a controvérsias éticas. Em um ensaio clínico com medicamentos para atrofia muscular espinhal, o plano inicial foi interrompido porque envolvia coleta de amostras por punção lombar em bebês. Mais tarde, um método de detecção invasivo-livre foi adotado e o teste pôde prosseguir.

Os ensaios clínicos para doenças raras são significativamente mais dispendiosos do que os para doenças comuns. O recrutamento de pacientes exige a cobertura de uma área geográfica mais ampla, o que leva a um aumento dos custos indiretos, como viagens e alojamento. Um ensaio clínico de fase III de um medicamento para hemofilia mostrou que o acompanhamento-de pacientes em diferentes locais aumentou o custo por caso em 40% em comparação com ensaios de doenças comuns. Além disso, a maioria dos tratamentos para doenças raras são terapias inovadoras (como a terapia genética e a terapia celular), e os seus custos de produção e de controlo de qualidade são extremamente elevados, aumentando ainda mais as despesas de investigação e desenvolvimento.

A longa duração dos ensaios é outra questão importante. As doenças raras progridem lentamente e, para algumas condições, são necessários vários anos de observação para avaliar a eficácia. Por exemplo, no ensaio clínico para distrofia muscular de Duchenne, o desfecho primário foi definido como a mudança na distância percorrida em 6{3}}minutos de caminhada do paciente e foi necessário acompanhamento contínuo-por 48 meses para obter dados válidos. Esse projeto-de longo prazo aumenta o risco de abandono do paciente. Num ensaio sobre distrofia muscular, a taxa de perda de dados devido à morte do paciente ou perda de seguimento atingiu 25%, o que afetou a fiabilidade dos resultados.

Em resposta a estes desafios, a indústria está a explorar múltiplas abordagens inovadoras. O modelo de ensaio clínico descentralizado (DCT) reduz o número de visitas de pacientes ao hospital e aumenta a conveniência da participação através de tecnologias como cuidados médicos remotos e dispositivos vestíveis. Por exemplo, um estudo para cardiomiopatia amiloide transtirretina aumentou a retenção de pacientes em 30% por meio-de amostragem no local por uma equipe médica móvel. Além disso, novos métodos estatísticos, como o desenho de ensaios adaptativos e os ensaios em cesta, podem avaliar simultaneamente a eficácia de medicamentos para múltiplas doenças raras, melhorando assim a eficiência da investigação e desenvolvimento.

No nível político, documentos como as "Diretrizes Técnicas para Pesquisa Clínica sobre Medicamentos para Doenças Raras", emitidas pela Administração Nacional de Produtos Médicos da China, fornecem orientações para otimizar o desenho dos ensaios. Por exemplo, permite a aprovação antecipada de lançamentos de medicamentos com base em parâmetros alternativos, reduzindo assim o tempo de espera dos pacientes. Entretanto, o departamento de seguros médicos incluiu mais medicamentos para doenças raras na lista de negociação. No ajustamento de 2025 do directório nacional de seguros médicos, mais de 50 medicamentos para doenças raras foram aprovados na revisão do formulário, reduzindo o fardo económico para os pacientes e aumentando indirectamente a sua vontade de participar nos ensaios.