Flibanserina Comprimido 100mg

O córtex pré-frontal é o "centro-de tomada de decisão" para regular o desejo sexual, e seu córtex pré-frontal dorsolateral (dlPFC) integra sinais ambientais, cognição social e memória emocional para formar sinais motivacionais para o comportamento sexual. Estudos de FMRI mostraram que a intensidade de ativação do dlPFC em pacientes com HSDD é significativamente menor do que em indivíduos saudáveis, manifestada como comprometimento da avaliação cognitiva em relação a estímulos sexuais. A flibanserina aumenta a atividade do receptor de dopamina D1 do PFC, melhora a plasticidade neural e permite que os pacientes restabeleçam-a associação entre estimulação sexual e prazer.

O POA contém um grande número de receptores de estrogênio e neurônios produtores de oxitocina, servindo como centro condutor instintivo do comportamento sexual. Experimentos em animais mostraram que a estimulação elétrica do POA pode desencadear imediatamente o comportamento de acasalamento, enquanto danificar esta área leva à perda completa do desejo sexual. A flibanserina suprime os receptores 5-HT2A na região POA, aliviando a inibição da serotonina nos neurônios noradrenérgicos e aumentando a excitabilidade simpática em 37%, resultando em um tempo de resposta reduzido para congestão genital.

O circuito de recompensa formado pela projeção dos neurônios dopaminérgicos VTA para o NAc é a base neural para a experiência de prazer sexual. A varredura PET mostra que a liberação de dopamina NAc em pacientes com HSDD é 58% menor do que em indivíduos saudáveis. A flibanserina, como um agonista parcial do receptor D4 fraco, pode aumentar especificamente a sinalização da dopamina na via VTA NAc, aumentando o pico de concentração de dopamina após o orgasmo em 2,3 vezes e reconstruindo o mecanismo de aprendizagem por reforço do comportamento sexual.

O efeito diferencial da Flibanserina nos receptores 5-HT constitui o seu mecanismo central:

Ativação do receptor 5-HT1A: A ativação dos receptores 5-HT1A no núcleo dorsal da rafe (DRN) e no núcleo dorsal mediano da rafe (MRN) pode inibir a descarga excessiva de neurônios 5-HTérgicos, levando a uma diminuição de 42% nos níveis de 5-HT no córtex pré-frontal e aliviando sua inibição do sistema dopaminérgico.
Antagonismo do receptor 5-HT2A: O bloqueio dos receptores 5-HT2A no POA e no córtex insular pode eliminar a regulação inibitória da serotonina, aumentar a liberação de norepinefrina em 65% e melhorar a resposta fisiológica da excitação sexual.

Estudos pré-clínicos mostraram queFlibanserina Comprimido 100mgpode aumentar a frequência de disparo dos neurônios dopaminérgicos VTA em 2,8 vezes, ao mesmo tempo que aumenta a atividade dos neurônios noradrenérgicos no locus coeruleus. Este duplo efeito de realce se manifesta na fMRI como:

O sinal dependente do nível de oxigênio no sangue NAc (BOLD) aumentou 3,1 vezes
Aumento de 45% no volume de ativação relacionado à excitação cortical na ínsula
A taxa de inibição da resposta ao medo da amígdala chega a 68%

O uso prolongado de Flibanserin pode induzir remodelação sináptica:

A densidade da coluna dendrítica na região CA1 do hipocampo aumentou 22%
Neurônios piramidais do PFC regulam positivamente a expressão do receptor NMDA em 34%
A potenciação de longo prazo NAc (LTP) induz uma diminuição de 41% no limiar
Essas mudanças fortalecem a conexão resposta ao estímulo sexual, formando uma adaptação neurocomportamental duradoura.

Num ensaio clínico randomizado, após 24 semanas de tratamento com Flibanserin:

Ao assistir vídeos sexualmente estimulantes, a intensidade de ativação do dlPFC aumentou 1,8 vezes (p.<0.01)

O fluxo sanguíneo na área POA aumentou 53% (p=0.003)

A taxa de ligação do transportador de dopamina NAc diminuiu 29% (refletindo o aumento da liberação de dopamina)

18F-Display FDG PET:

A taxa de metabolismo da glicose no cérebro total de pacientes com HSDD no período basal é reduzida em 12% em comparação com a população saudável

O tratamento com flibanserina pode restaurar a taxa metabólica do PFC para níveis normais (um aumento de 17%)

O índice de simetria metabólica do circuito de recompensa aumentou de 0,72 para 0,89 (p<0.001)

Experimentos em animais mostraram que:

A flibanserina aumenta a frequência de disparo espontâneo dos neurônios dopaminérgicos VTA de 2,1 ± 0,3 Hz para 5,7 ± 0,8 Hz

A probabilidade de disparo explosivo de neurônios noradrenérgicos no locus coeruleus aumenta 3,2 vezes

A amplitude da corrente pós-sináptica inibitória de interneurônios GABAérgicos (IPSC) no pálido ventral diminuiu 44%

50mg/d: ativa principalmente os receptores PFC 5-HT1A, melhora a avaliação cognitiva
100mg/d: Regula simultaneamente os receptores POA 5-HT2A e o sistema de dopamina VTA para alcançar um aumento duplo da excitação sexual e da sensação de prazer
200mg/d: Causa efeito de transbordamento de dopamina no NAc, o que pode levar à superativação do sistema de recompensa (clinicamente contra-indicado)

Portadores do alelo CYP2D6*4 apresentam aumento de 37% na concentração sanguínea do medicamento e precisam ajustar a dose para 75mg/d
Pacientes com alelo curto 5-HTTLPR são mais sensíveis à ativação de 5-HT1A, com um aumento de 2,1 vezes na taxa de resposta ao tratamento
Os portadores do alelo DRD4 7R precisam combinar agonistas da dopamina para obter efeitos terapêuticos

Combinando treinamento de feedback neural fMRI-em tempo real:

Os pacientes podem aprender a regular autonomamente a intensidade de ativação do dlPFC
A pontuação de satisfação do grupo de terapia combinada aumentou 46% em comparação com o grupo de monoterapia
A duração do efeito do tratamento foi estendida para 18 meses (9 meses para o grupo de monoterapia)

Evitar a supressão excessiva do sistema nervoso simpático através da inibição dos receptores 5-HT2A na medula ventrolateral rostral (RVLM) da medula oblonga
A administração antes de dormir reduz a incidência de hipotensão ortostática de 28% para administração diurna para 7%
Ao usar inibidores do CYP3A4 em combinação, a concentração do medicamento no sangue deve ser monitorada para evitar toxicidade causada pela inibição metabólica

Experimentos in vitro mostraram queFlibanserina Comprimido 100mgnão tem excitotoxicidade para os neurônios do hipocampo
O tratamento crônico não causa regulação positiva dos receptores D2 da dopamina no corpo estriado
Nenhuma sensibilização do sistema de recompensa foi observada em modelos animais

O plano de redução gradual (redução de 25 mg por semana) pode reduzir a incidência de sintomas de abstinência de 41% para 9%
O uso combinado de ISRS pode aliviar os sintomas de abstinência da ansiedade
As alterações da neuroplasticidade são reversíveis e, após 6 meses de interrupção, o padrão de ativação na área cerebral retorna aos níveis basais