Primidona(link:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) é uma droga antiepiléptica que contém um anel isopreno e dois grupos funcionais carboxila em sua estrutura. O método sintético da primidona será apresentado a seguir.
1. Método de acetoacetato de etila e ureia
Este é o método de síntese mais antigo da primidona. O método consiste em reagir Acetoacetato de etila e ureia para preparar Primidona, e as etapas são as seguintes:
(1) Aqueça o acetoacetato de etila e a ureia em etanol absoluto e dissolva sob agitação.
(2) Sob condições de aquecimento, adicione 0,5 moles de acetato de chumbo e nitrato de potássio, respectivamente, e reaja por 24 horas.
(3) Acidificação, destilação, extração, resfriamento e separação de cristais de Primidona.
Este método tem algumas vantagens: a matéria-prima é fácil de obter, a operação é simples, mas o tempo de reação é longo e o rendimento não é alto.
2. - método da carbolinona
Este método é um dos métodos sintéticos mais importantes do Primidone, e as etapas são as seguintes:
2.1. Síntese de -carbolinona
Antes de tudo, é necessário sintetizar a -carbolinona, e sua rota sintética é a seguinte:
(1) Prepare oxano-2,5-diona (1,3-ciclohexanodiona) por meio da reação de condensação de benzaldeído e acetona.
(2) Reagir ciclohexanodiona com anidrido acético e ácido sulfúrico para formar 4-oxo-4-benzoilciclohexano-1,3-diona (fórmula molecular C13H12O4), também conhecido como {{8} }(benzoil) -4-oxo-1,3-ciclohexanodiona ou butirolactona.
(3) Reação de condensação Knoevenagel de butirolactona sob a catálise de carbonato de potássio, reação com acetofenona para formar ácido -benzilideno butirolático e redução de hidrogenação para obter ácido -benzilideno- -butirolático.
(4) De acordo com a reação de condensação de Claisen, ácido -benzilideno- -butiroláctico e acetato de octila foram reagidos por aquecimento para obter etil -(2-acetato de octilo)carbazol-5-carboxilato (4,{ {7}} etil difenil-2,3-carbazoldiona-5-carboxilato).
(5) Finalmente, etil -(2-acetato de octil)carbazol-5-carboxilato foi hidrolisado por catálise de base para obter -carbolinona. Esta etapa é uma etapa fundamental na síntese de Primidona neste método.
2.2. Síntese de Primidona
A síntese de Primidona pode ser realizada através das seguintes etapas:
(1) Um intermediário é obtido pela reação de condensação de -carbolinona e cimenofenona.
(2) Catalisado por pentacloreto de fósforo para reagir o intermediário com 1,3-dioxano-2,5-diona para obter um novo intermediário.
(3) Finalmente, um catalisador é usado para catalisar a segunda condensação para gerar Primidona.
Nas etapas acima, a primeira etapa é condensar -carbolinona e cimenofenona para obter um intermediário. O carbonato de sódio precisa ser usado como catalisador nesta reação, e a reação é realizada em metanol. Nesta reação, os grupos carbonila de -carbolinona e cumenona reagem com carbonato de sódio para formar um álcool. Este álcool contém dois anéis fundidos, que são os dois anéis -carbolinona contidos na molécula de Primidona. O álcool pode continuar participando da próxima reação como um novo reagente.
A segunda etapa é catalisada pelo pentacloreto de fósforo, de modo que um novo intermediário é formado. Na estrutura molecular desse intermediário, um átomo de oxigênio é compartilhado entre o anel -carbolinona e o grupo cumenona, formando um anel. Este anel é o precursor da reação na etapa 3.
A terceira etapa é a síntese de Primidona. Nesta etapa, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio é usado para catalisar uma segunda reação de condensação para formar Primidona a partir do intermediário acima. Durante este processo, o intermediário sofre uma reação de condensação intracíclica, completando assim a síntese de Primidona.
Em geral, o método de síntese de -carbolinona é um método de síntese comum de Primidona, que utiliza com sucesso várias reações, como condensação de Claisen, reação de Knoevenagel e condensação intracíclica para realizar a síntese de Primidona.
3. Método do éster metílico do ácido 2-metil-2-butenóico
Este método é baseado no éster metílico do ácido 2-metil-2-butenóico, prepara Primidona por reação e as etapas são as seguintes:
(1) Aqueça o éster metílico do ácido 2-metil-2-butenóico e a ureia em etanol absoluto para gerar o intermediário Primidona.
(2) Adicionar hidróxido de sódio ao intermediário resultante e realizar a hidrólise para gerar Primidona.
3.1. A rota sintética do éster metílico do ácido 2-metil-2-butenóico é a seguinte:
(1) Reação de isopreno e ácido fórmico para obter ácido 3-metilfurano-2-carboxílico.
(2) Reação de isopenteno 3-formato e trimetilalumina em alta temperatura para gerar hidroxipiridina funcional (4-hidroxi-2-metilpiridina).
(3) Na presença de hidróxido de sódio, adicione dimetil fosfito (dietil fosfito) para reagir com hidroxipiridina funcional sob a catálise de poliamida para gerar 2-metil-2-éster metílico de ácido butenóico (Etil {{3} } metil-2-butenoato).
Nas etapas acima, a primeira etapa é primeiro reagir isopreno com ácido fórmico para obter 3-formato de isopenteno e, em seguida, passar por duas etapas de redução e catálise ácida para finalmente obter um composto de piridina funcional. Dentre eles, a etapa de redução irá converter o grupo carboxila introduzido em um grupo álcool; a etapa de catálise ácida pode fazer com que o grupo hidroxila no anel desidrate e elimine enquanto forma o composto de piridina. A 3ª etapa é então a etapa chave de reação do éster metílico do ácido 2-metil-2-butenóico.
3. 2. O processo de síntese da Primidona é o seguinte:
(1) Metil 2-metil-2-butenoato e benzaldeído sofrem reação de condensação de Claisen para gerar -benzilideno- -butirolactato.
(2) Na presença de hidróxido de sódio, o -benzilideno- -butirolactato sofre uma reação de lactonização para gerar 4-benzoiloxi-4-benzilidenociclohexanodiona.
(3) Faça reagir 4-benzoiloxi-4-benzilidenociclohexanodiona e isomentilideno piperidina na presença de pentafluoreto de fósforo para gerar Primidona.
Nas etapas acima, a primeira etapa é gerar -benzilideno- -butirolactato por meio da reação de condensação de Claisen do éster metílico do ácido 2-metil-2-butenóico e benzaldeído. Esta reação precisa ser realizada na presença de hidróxido de sódio, e o produto da reação pode ser lactonizado.
Na segunda etapa, o -benzilideno- -butirolactato sofre uma reação de lactonização para gerar 4-benzoiloxi-4-benzilidenociclohexanodiona. Esta reação é conseguida pela eliminação da molécula de álcool, e outro efeito do hidróxido de sódio é descarboxilar a porção de ácido butirolático em -benzilideno- -butirolactato. O produto final é 4-benzoiloxi-4-benzilidenociclohexanodiona. Sua estrutura contém os precursores de dois anéis -carbolinona.
Na etapa 3, as principais matérias-primas da Primidona: 4-benzoiloxi-4-benzilidenociclohexanodiona e isomentilidenopiperidina reagem pela catálise do pentafluoreto de fósforo para gerar Primidona. Neste processo de reação, a piperidina de isomengtilideno desempenha um papel importante na promoção da reação de condensação intracíclica entre os dois reagentes. A primidona é sintetizada através desta etapa.
De um modo geral, o método sintético do éster metílico do ácido 2-metil-2-butenóico é um dos métodos sintéticos importantes da primidona. O método realiza a síntese de Primidona através de várias reações, como condensação de Claisen, reação de lactonização e catálise de pentafluoreto de fósforo. As matérias-primas exigidas pelo método são fáceis de obter e fáceis de operar, e é um dos métodos importantes para a produção industrial em larga escala de Primidone.
4. Método catalisado por ácido:
O método é realizar catálise ácida em -carbolinona e ácido acético para obter Primidona. Proceda da seguinte forma:
(1) Adicionar -carbolinona em ácido acético, adicionar catalisador ácido e agitar até dissolver completamente.
(2) Adicione carbonato de sódio ao sistema de reação e continue mexendo.
(3) O sistema de reação foi separado, o sólido foi filtrado e os cristais de primidona foram extraídos com éter.
Este método é simples de operar e não precisa usar hidrólise de hidróxido de sódio, mas o rendimento é baixo e não é adequado para produção em larga escala.
As etapas específicas do método catalisado por ácido Primidona são as seguintes:
A primeira etapa: preparar 2-fenil-2-butenoato de metila.
A rota sintética do éster metílico do ácido 2-fenil-2-butenóico é a seguinte:
(1) Ácido transpentadienóico e éter metilvinílico sofrem reação de condensação de Claisen para gerar éster metílico de ácido 2-metil-2-butenóico.
(2) Na presença de hidróxido de sódio, éster metílico do ácido 2-metil-2-butenóico e benzaldeído sofrem reação de condensação de Claisen para gerar éster metílico do ácido 2-fenil-2-butenóico.
A reação de condensação de Claisen é uma classe de reações que ligam duas moléculas contendo grupos metileno ativos através da formação de ligações carbono-carbono. Esta reação é uma das etapas principais na síntese de Primidona.
A segunda etapa: síntese de Primidona.
A síntese de primidona requer duas reações catalisadas por ácido. As etapas específicas são as seguintes:
(1) Primeiro, em um ambiente contendo um catalisador (como tetrahidrofurano ou etanol), o éster metílico do ácido 2-fenil-2-butenóico e o benzaldeído são submetidos a uma reação catalisada por ácido para gerar {{4} }(4-benzoiloxi benzil)-2-éster metílico do ácido butenóico. Essa reação resulta em uma condensação catalisada por ácido do grupo carbonila do benzaldeído com o grupo hidroxila do 2-fenil-2-butenoato de metila para formar a fração de álcool 4-benzoiloxibenzílico.
(2) Na presença do mesmo catalisador, realize uma reação catalisada por ácido entre o produto da reação da etapa anterior e a dimetilformamida para obter Primidona. Essa reação fará com que a parte do álcool 4-benzoiloxibenzílico no produto da reação da etapa anterior se combine com a diformamida para formar uma estrutura de dois anéis -carbolinona.
O mecanismo de reação do método primidona catalisada por ácido é o seguinte:
Primeiro, o éster metílico do ácido 2-fenil-2-butenóico e o benzaldeído passam por uma reação de condensação de Claisen catalisada por ácido para gerar 2-(4-benzoiloxibenzil)-2-metil do ácido butenóico éster. Durante a reação, a parte carbonilada do benzaldeído e a parte hidroxila do éster metílico do ácido 2-fenil-2-butenóico formam um aduto no anel de cinco membros e, ao mesmo tempo, geram 1,{{10 }}produto de desidratação, ou seja, cetol.
Subsequentemente, 2-(4-benzoiloxibenzil)-2-éster metílico do ácido butenóico e diformamida reagem sob catálise ácida para formar Primidona. As etapas concretas da reação são as seguintes:
(1) O átomo de hidrogênio do álcool cetônico forma uma ligação de hidrogênio com o OH^- no catalisador (como tetrahidrofurano ou etanol), de modo que a carbonila e outras partes são transferidas para fora, tornando-o um bom grupo de saída.
(2) Com base nisso, o álcool cetônico é condensado para formar um anel de dois membros e, em seguida, ocorre uma reação de adição nucleofílica para produzir o precursor de Primidona 3-(4-benzoiloxibenzil){{4} }hidroxi-2,5 - Dimetil- -carbolinona.
(3) Na última etapa, a reação de desidratação do anel ocorre novamente na molécula precursora de Primidona para gerar o produto final Primidona.
No geral, na síntese catalisada por ácido de Primidona, duas condensações de Claisen são realizadas sequencialmente, combinando assim benzaldeído e metil 2-fenil-2-butenoato para formar o precursor molecular de Primidona. Este processo requer catálise ácida para promover a reação. Por meio desse método, a primidona pode ser obtida de forma eficiente e simples, sendo um método sintético amplamente utilizado.
Resumindo, os principais métodos para sintetizar Primidona são o método -carbolinone, método do éster metílico do ácido 2-metil-2-butenóico, método catalisado por ácido, etc., entre os quais o método -carbolinone é o mais importante e comumente usado. Com o desenvolvimento da tecnologia, os pesquisadores estão constantemente explorando e aprimorando o método de síntese do Primidone para aumentar o rendimento, reduzir o custo e fornecer melhores opções de medicamentos para tratamento clínico.