Tirzepatida(Ligação:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/tirzepatide-powder-cas-2023788-19-2.html), com uma fórmula química de C184H282N50O60S2, contém 184 átomos de carbono, 282 átomos de hidrogênio, 50 átomos de nitrogênio, 60 átomos de oxigênio e 2 átomos de enxofre. É uma substância branca em pó que está disponível como uma injeção. Durante o processo de preparação, o produto da reação precisa ser purificado e refinado várias vezes para atingir alta pureza. Na aplicação clínica, a pureza do medicamento deve atingir mais de 99,5%. Insolúvel em água, ligeiramente solúvel em etanol, bem solúvel em metanol. No entanto, a solubilidade deste composto em outros solventes não foi relatada. Uma biomacromolécula composta por polipeptídeos precisa considerar muitos fatores no processo de preparo, uso e armazenamento para garantir sua qualidade e estabilidade. É um novo biossimilar desenvolvido pela Lilly e pela Boehringer Ingelheim, que pertence ao agonista do receptor de hormônio duplo (GLP-1/GCG).
Tirzepatide, um novo biossimilar desenvolvido por Lilly e Boehringer Ingelheim, pertence à classe de agonistas de receptores hormonais duplos (GLP-1/GCG). Sua molécula é complexa e consiste em múltiplos resíduos de aminoácidos. O processo de preparação requer síntese orgânica em várias etapas e purificação para obter produtos de alta pureza.
1. Ativação de monômeros de aminoácidos:
O processo de preparação do Tirzepatide primeiro precisa preparar cada monômero de aminoácido e ativá-lo para uso na síntese subsequente. O método de ativação emprega a chamada estratégia de ativação N,N-dimetilcarbamato (DMAP). Esta abordagem permite que os aminoácidos sejam reagidos com DMAP para formar intermediários que podem ser posteriormente reagidos com outros compostos. Tomando a alanina como exemplo, a primeira etapa a reage com DMAP e DCC para formar um intermediário de alanina ativado por DMAP. Em seguida, o intermediário é condensado com outros aminoácidos, como o ácido glutâmico, para formar 2-peptídeo, 3-peptídeo ou sequência polipeptídica mais longa.
2. Síntese de Tripeptídeos Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu e Lys-Glu-Val-Lys-Asp:
Tyr, Gly, Phe, Leu, Lys, Glu, Val, Asp 8 tipos de monômeros de aminoácidos são conectados através do método de ativação de N,N'-dicloroheximina para formar Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu e Lys -Glu- Val-Lys-Asp dois tripeptídeos. Tomando Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu como exemplo, primeiro condense Tyr e Gly para formar Tyr-Gly; depois condensar este intermediário com Gly, Phe e Leu, respectivamente, para formar a 4-sequência peptídica Tyr-Gly-Gly-Phe -Leu; Por fim, esta 4-sequência peptídica é posteriormente reagida com outros compostos, como GCG, GLP-1, etc., para obter a Tirzepatide completa.
3. Ligação do terminal C GCG:
A interação de GlyArgProArgArgGln(1)OH e 2,6-dimetilfenil isocianato fornece o intermediário 1. Este intermediário reagiu com o tripeptídeo Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu preparado na etapa anterior para formar o tetrapeptídeo Tyr-Gly- Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)OH ligado ao terminal C de GCG. Após a reação, são necessárias múltiplas purificações e hidrogenação catalítica para melhorar a pureza e a qualidade do produto.
4. Ligação do GLP-1 C-terminal:
Ative o tripeptídeo Lys-Glu-Val-Lys-Asp em DMF e, em seguida, reaja com o tetrapeptídeo obtido na etapa anterior para formar Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys - Heptapéptido Asp. Após a reação, são necessárias múltiplas purificações e hidrogenação catalítica para melhorar a pureza e a qualidade do produto.
5. Rotulagem N-terminal:
Na última etapa, o N-terminal de Tirzepatide precisa ser marcado. Combine o heptapeptídeo Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys-Asp com N-metilmalonil-L-arginina-N'-terc-butoxicarbonil (N-metilpropan-2- reação de oxi-carbonil-L-arginina-Nt-butil éster) (MPAC) para formar Tirzepatida marcada.
No geral, o método de síntese laboratorial de Tirzepatide requer síntese e purificação orgânica em várias etapas, incluindo ativação de monômeros de aminoácidos, ligação de tripeptídeos e tetrapeptídeos, hidrogenação catalítica e marcação. Em cada etapa, as condições da reação precisam ser controladas para garantir a qualidade e a estabilidade do produto. Embora o processo seja complicado e demorado, produtos Tirzepatide de alta pureza podem ser obtidos por meio desse método, garantindo assim a qualidade e segurança de seus medicamentos.
Tirzepatide é uma molécula polipeptídica contendo múltiplos resíduos de aminoácidos, que é quimicamente diverso e complexo.
1. Estrutura molecular:
A estrutura molecular da Tirzepatide consiste no peptídeo GLP-1 N-terminal, no peptídeo GCG C-terminal e no peptídeo de cadeia longa que conecta os dois. Entre eles, os peptídeos GLP-1 e GCG são dois peptídeos biologicamente ativos que podem exercer efeitos terapêuticos ao direcionar os receptores GLP-1 e GCG. Peptídeos de cadeia longa são compostos de vários resíduos de aminoácidos, incluindo alguns aminoácidos não naturais (como Arg, Pro, Gln, etc.) e unidades estruturais especiais (como N-etilmalonil-L-arginina-N' - terc-butoxicarbonil e 3-metoxitirosina). No segmento peptídico de cadeia longa, também existem dois resíduos de prolina N-alquilados, e a introdução dessas unidades estruturais pode melhorar a estabilidade e a eficácia do Tirzepatide.
2. Solubilidade:
A solubilidade do Tirzepatide é afetada por muitos fatores, como solvente, valor de pH, força iônica, etc. Na água, devido à sua complexa estrutura molecular, a solubilidade do Tirzepatide é baixa, cerca de 0.{{1} } mg/mL. Em valores de pH mais altos, a solubilidade do Tirzepatide aumenta, mas em valores de pH muito baixos ou altos, torna-se instável e degrada. Além disso, Tirzepatide também pode ser dissolvido em alguns solventes orgânicos, como formamida, etanol, DMSO, etc.
3. Estabilidade:
Since Tirzepatide contains multiple amino acid residues and unnatural amino acids, its stability is affected by various factors, such as temperature, pH value, light and so on. Under conventional hot and humid conditions (40°C, 75% relative humidity), Tirzepatide has good stability and can maintain long-term stability. However, Tirzepatide is prone to degradation and inactivation under high temperature (>60 graus) ou baixa temperatura (<4°C) conditions. In addition, Tirzepatide is also prone to degradation at too low or too high a pH, so it needs to be stored at an appropriate pH. Tirzepatide is also easily inactivated under light conditions, so direct sunlight, ultraviolet radiation and other effects should be avoided.
4. Acidez e alcalinidade:
Como o Tirzepatide contém vários resíduos de aminoácidos, ele possui certas propriedades ácido-base. Em água, a solução de Tirzepatide é fracamente ácida e seu valor de pH é de cerca de 5-6. Sob condições ácidas fracas, o Tirzepatide tem maior probabilidade de se degradar e inativar, por isso precisa ser armazenado em um valor de pH apropriado. Além disso, Tirzepatide também tem uma certa capacidade tampão e pode manter certa estabilidade e atividade biológica em diferentes valores de pH.
5. Propriedades termoquímicas:
The thermochemical properties of Tirzepatide mainly include melting point, heat, and thermal decomposition. Due to its complex molecular structure, the melting point of Tirzepatide is difficult to determine. In terms of heat, the heat of combustion of Tirzepatide is -1412 kJ/mol, indicating that it is an exothermic reaction. In terms of thermal decomposition, Tirzepatide can decompose under high temperature conditions (>200 graus). Os gases produzidos durante o processo de decomposição térmica são principalmente dióxido de carbono, monóxido de carbono, gás ácido sulfúrico, etc., por isso é necessário evitar a influência de condições de alta temperatura durante o armazenamento e uso.
Em conclusão, Tirzepatide é uma molécula polipeptídica contendo múltiplos resíduos de aminoácidos, e suas propriedades químicas são afetadas por vários fatores. Tirzepatide tem certa solubilidade, capacidade de tamponamento e propriedades ácido-base, e pode manter a estabilidade a longo prazo sob condições apropriadas. No entanto, sob condições como valor de pH muito baixo ou muito alto, temperatura muito baixa ou muito alta e luz, o Tirzepatide é facilmente degradado e inativado. Portanto, é necessário estar atento à influência desses fatores no armazenamento e uso do Tirzepatide e tomar as medidas de proteção adequadas para garantir sua eficácia e segurança.