2-bromo-3-piridinocarboxaldeído CAS 128071-75-0

2-bromo-3-piridinocarboxaldeído(3-piridinocarboxaldeído, 2-bromo-), fórmula química: C6H4BrNO, CAS 14533-22-9, peso molecular: 186,01 g/mol. É um sólido, geralmente na forma de um pó cristalino branco ou quase branco. Possui certa solubilidade em alguns solventes orgânicos comuns (como diclorometano, éter, metanol, etanol, etc.). No entanto, observe que sua solubilidade pode variar dependendo da temperatura, solventes e outros fatores. Por ser um importante composto orgânico, possui uma ampla gama de aplicações e usos. Desempenha um papel importante nas áreas de síntese de medicamentos, síntese de pesticidas, química de coordenação e materiais optoeletrônicos orgânicos. Por meio de síntese e funcionalização, compostos com estruturas e propriedades específicas podem ser obtidos para atender às necessidades de diversos campos e aplicações.

Características moleculares

2-Bromo-3-piridinocarboxaldeído consiste em um anel piridina de seis membros (um heterociclo aromático contendo nitrogênio) com dois substituintes:

Bromo (Br): Um forte grupo de retirada de elétrons-que ativa o anel de piridina para reações de substituição nucleofílica (por exemplo, acoplamentos de Suzuki, Heck ou Buchwald-Hartwig).

Aldeído (-CHO): Um grupo funcional altamente reativo que participa de reações de condensação (por exemplo, formação de imina, aminação redutiva) e processos de oxidação/redução.

Caminhos de reação

A reatividade do composto decorre da interação entre seus dois grupos funcionais:

Substituição Nucleofílica Aromática (SNAr): O átomo de bromo pode ser substituído por nucleófilos (por exemplo, aminas, tióis ou ácidos borônicos) em condições básicas, permitindo a introdução de diversos substituintes.

Reações de condensação: O grupo aldeído reage com aminas primárias para formar iminas, que podem ser reduzidas a aminas secundárias usando agentes redutores como borohidreto de sódio (NaBH₄).

Oxidação/Redução: O aldeído pode ser oxidado a um ácido carboxílico (usando o reagente de Jones) ou reduzido a um álcool (usando NaBH₄).

Reações-de acoplamento cruzado: o átomo de bromo participa de acoplamentos-catalisados ​​por paládio (por exemplo, Suzuki, Sonogashira) para formar ligações de carbono-carbono ou carbono-heteroátomo.

Essas vias fazem do 2-bromo-3-piridinocarboxaldeído um elemento fundamental nas sínteses de várias etapas, onde a funcionalização sequencial é necessária.

É um composto orgânico complexo que pode ser sintetizado através de várias vias.

1. Método de síntese de piridina Hantzsch:

A fórmula da reação química é a seguinte:

C₅H₄BrN+2C₃H₂N₂+CH₄N₂S → C₆H₄BrNO

Este é um método comumente usado para sintetizar 2-bromo-3-piridinacarboxaldeído, com as etapas específicas a seguir:

Etapa 1: Prepare os reagentes:

Misture 2-bromopiridina e malononitrila em uma proporção molar de 1:2 e adicione tioureia como catalisador. A quantidade de reagentes pode ser ajustada conforme necessário.

Etapa 2: Progresso da reação:

Adicione os reagentes obtidos da mistura na etapa 1 ao balão de reação e prossiga com a reação sob condições de reação apropriadas. A temperatura de reação geralmente está entre 150 e 200 graus Celsius, e o fluxo de nitrogênio seco sob condições-livres de solvente pode ser usado. O tempo de reação depende de condições experimentais específicas, geralmente variando de horas a dias.

Nesta reação, a tioureia atua como catalisador, promovendo o progresso da reação. Devido à alta temperatura de reação, pode ocorrer a formação de ligações C-C. O produto final produzido é o 2-bromo-3-piridinocarboxaldeído.

Etapa 3: Resfriamento e cristalização:

Após a conclusão da reação, resfrie a solução reacional até a temperatura ambiente ou baixa temperatura e prossiga com a cristalização. A cristalização do produto pode ser induzida pela adição lenta de solventes apropriados (tais como etanol ou solventes de éter). Durante o processo de cristalização, os produtos precipitam da solução na forma sólida.

Etapa 4: Purificação e secagem:

Centrifugue ou filtre o produto cristalizado para separar os produtos sólidos. Após a separação, o produto pode ser lavado com solventes apropriados para remover impurezas. Finalmente, o produto foi seco sob condições apropriadas para obter carboxaldeído de 2-bromo-3-piridina de alta pureza.

2. Reação de condensação Knoevenagel:

A fórmula da reação química é a seguinte:

C₅H₄BrN+C₄H₈O₃+C₆H₁₅N → C₆H₄BrNO

Nesta reação, os grupos acil e carboxila formam a ligação C-C por meio da reação de condensação. O produto final produzido é o 2-bromo-3-piridinocarboxaldeído.

As etapas específicas são as seguintes:

Passo 1: Dissolver 2-bromopiridina e ácido malônico (ácido carboxílico representativo) em um solvente orgânico apropriado. O etanol é um solvente comumente usado.

Etapa 2: adicione um catalisador alcalino, como a trietilamina, para promover a reação de condensação.

Etapa 3: Aqueça a solução e conduza a reação a uma temperatura apropriada. A temperatura de reação comumente usada é de 80-100 graus Celsius.

Etapa 4: Após a conclusão da reação, resfrie a solução e passe por tratamento de acidificação para gerar o produto alvo 2-bromo-3-piridinocarboxaldeído.

Etapa 5: purificar e cristalizar o produto para obter um composto de alta-pureza.

Estes são apenas dois métodos comuns, e existem muitos outros métodos de síntese para 3-piridinocarboxaldeído, 2-bromo-. Ressalta-se que cada método de síntese tem suas vantagens e aplicabilidade específicas, e precisa ser ajustado e otimizado de acordo com a situação específica da operação real.

► Síntese de um inibidor de quinase para terapia do câncer

1) Plano de fundo

Os inibidores de quinase são uma classe de medicamentos anticâncer direcionados que bloqueiam a atividade de proteínas quinases, enzimas envolvidas na sinalização e proliferação celular. Estruturas baseadas em-piridina são comuns no projeto de inibidores de quinase devido à sua capacidade de imitar locais de ligação-de ATP. Pesquisadores de uma empresa farmacêutica procuraram desenvolver um novo inibidor direcionado ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), uma quinase superexpressa em muitos tipos de câncer.

2) Objetivo

Sintetize um composto derivado-de piridina com alta potência e seletividade para EGFR usando 2-bromo-3-piridinacarboxaldeído como intermediário chave.

3)Abordagem Experimental

Síntese da Estrutura Central:

O 2-bromo-3-piridinocarboxaldeído reagiu com anilina em etanol sob refluxo para formar um intermediário imina por meio de condensação.

A imina foi reduzida usando borohidreto de sódio (NaBH₄) para produzir 2-bromo-N-fenilpiridin-3-amina, um bloco de construção crítico para funcionalização adicional.

Reação-de acoplamento cruzado:

O átomo de bromo na posição 2- sofreu um acoplamento Suzuki-Miyaura com um derivado de ácido borônico (ácido 4-fluorofenilborônico) na presença de acetato de paládio (II) (Pd(OAc)₂) e um ligante (trifenilfosfina).

Esta etapa introduziu um grupo fluorofenil, aumentando a lipofilicidade e a afinidade de ligação.

Modificação Final:

O grupo aldeído foi oxidado a um ácido carboxílico usando o reagente de Jones (ácido crômico em ácido sulfúrico), produzindo o composto alvo: N-(4-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)piridina-3-carboxamida.

4) Resultados

Rendimento: 72% em três etapas.

Atividade Biológica:

O composto inibiu a actividade da quinase EGFR com uma IC50 de 12 nM em ensaios enzimáticos.

Estudos in vitro em células cancerígenas A431 (superexpressando EGFR) mostraram um GI₅₀ (inibição do crescimento) de 0,8 μM.

Seletividade: O composto exibiu seletividade 50- vezes maior em relação a outras quinases (por exemplo, VEGFR, CDK2), reduzindo a toxicidade fora do alvo.

5)Implicações

Este caso demonstra como o 2-bromo-3-piridinocarboxaldeído permite a rápida montagem de inibidores complexos de quinase. Seus grupos aldeído e bromo fornecem reatividade ortogonal para funcionalização sequencial, uma estratégia agora amplamente adotada na química medicinal.

►Funcionalização de óxido de grafeno para materiais compósitos aprimorados

1) Plano de fundo

O óxido de grafeno (GO) é um material de reforço popular em compósitos poliméricos devido à sua alta resistência mecânica e condutividade elétrica. No entanto, a natureza hidrofílica do GO limita sua dispersão em polímeros não-polares. Os pesquisadores procuraram modificar quimicamente o GO usando 2-bromo-3-piridinocarboxaldeído para melhorar a compatibilidade com resinas epóxi.

2) Objetivo

Enxertar covalentemente 2-bromo-3-piridinocarboxaldeído em GO e avaliar as propriedades térmicas e mecânicas do compósito.

3)Abordagem Experimental

Modificação GO:

GO foi disperso em dimetilformamida (DMF) e sonicado por 2 horas.

2-bromo-3-piridinocarboxaldeído (5 eq.) e hidróxido de sódio (NaOH, 10 eq.) foram adicionados, iniciando uma reação de substituição nucleofílica entre os grupos epóxido do GO e o -carbono do aldeído.

Fabricação de Compostos:

O GO modificado (GO-Py) foi misturado com uma resina epóxi (éter diglicidílico de bisfenol A, DGEBA) e um endurecedor (trietilenotetramina, TETA).

A mistura foi curada a 120 graus durante 4 horas para formar um filme compósito.

Caracterização:

A estabilidade térmica foi avaliada através de análise termogravimétrica (TGA).

As propriedades mecânicas foram medidas usando testes de tração.

4) Resultados

Eficiência de enxerto: a espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) confirmou a presença de anéis de piridina em GO-Py.

Estabilidade Térmica:

A temperatura de início de degradação do compósito aumentou 35 graus em comparação com GO/epóxi não modificado.

Propriedades Mecânicas:

A resistência à tração melhorou em 22%, de 45 MPa (não modificado) para 55 MPa (GO-Py).

O alongamento na ruptura aumentou 15%, indicando melhor distribuição de tensões.

5)Implicações

Este caso ilustra como o 2-bromo-3-piridinocarboxaldeído pode unir nanomateriais inorgânicos e polímeros orgânicos. A Aromaticidade do anel de piridina melhorou a adesão interfacial, um princípio aplicável a outros materiais 2D, como o dissulfeto de molibdênio (MoS₂).

► Bioconjugação para Rotulagem de Proteínas

1) Plano de fundo

A rotulagem-específica de proteínas do local é essencial para estudar a função das proteínas, desenvolver diagnósticos e criar bioterapêuticos. O grupo aldeído no 2-bromo-3-piridinocarboxaldeído pode reagir com resíduos de lisina em proteínas por meio de aminação redutiva, formando ligações covalentes estáveis.

2) Objetivo

Rotule o terminal N-da proteína fluorescente verde (GFP) usando 2-bromo-3-piridinocarboxaldeído e avalie a eficiência da rotulagem.

3)Abordagem Experimental

Reação de conjugação:

A GFP recombinante (1 mg/mL) foi incubada com 2-bromo-3-piridinacarboxaldeído (10 eq.) em tampão fosfato (pH 7,4) durante 2 horas à temperatura ambiente.

Adicionou-se cianoborohidreto de sódio (NaBH3CN, 5 eq.) para reduzir o intermediário imina a uma amina estável.

Purificação:

O conjugado foi purificado usando cromatografia de exclusão-de tamanho (SEC).

Caracterização:

A eficiência da marcação foi quantificada por espectroscopia UV-Vis ​​(absorvância a 280 nm para proteína, 340 nm para piridina).

A intensidade da fluorescência foi medida para avaliar a atividade GFP pós{0}}rotulagem.

4) Resultados

Eficiência de marcação: 85% das moléculas GFP foram conjugadas, conforme determinado pela absorvância de piridina.

Retenção de fluorescência: O conjugado reteve 92% da fluorescência da GFP nativa, indicando ruptura estrutural mínima.

Espectrometria de massa: ESI{0}}MS confirmou um aumento de massa de 185 Da (consistente com uma porção de piridinocarboxaldeído por GFP).

5)Implicações

Este estudo demonstra a utilidade do 2-bromo-3-piridinocarboxaldeído na bioconjugação. Seu pequeno tamanho e reatividade o tornam superior aos corantes fluorescentes maiores, que muitas vezes interferem na função das proteínas. Estratégias semelhantes são agora usadas para marcar anticorpos para imuno-histoquímica.

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