Tesamorelinaé composto por 44 sequências de aminoácidos do fator de liberação do hormônio de crescimento humano (GRF). 3-hexenoil está ligado ao resíduo N-terminal de sua tirosina. A fórmula molecular é C221H366N72O67S. XC2H4O (x ≈ 7), CAS 901758-09-6 e CAS 218949-48-5, com peso molecular relativo (base livre) de 5135,9. Os análogos são um novo fator de liberação do hormônio do crescimento que pode não apenas restaurar a secreção normal do hormônio do crescimento no corpo, mas também reduzir o aumento do tecido adiposo visceral (IVA), melhorar as anormalidades lipídicas no sangue e a qualidade de vida e manter o equilíbrio dinâmico da glicose no corpo. O medicamento foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA em novembro de 2010 para o tratamento da síndrome do distúrbio do metabolismo da gordura relacionada ao HIV. Temos o peptídeo tesamorelina à venda, mas deve-se observar que os produtos fornecidos pela Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd.
Nossos produtos
Tesamorelina COA
Um método para purificação por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa inclui as seguintes etapas:
1) A pele áspera de timorelina obtida da síntese em fase sólida é dissolvida em água deionizada, e a fase estacionária é uma coluna de sílica gel de fase reversa com sílica gel ligada a tetraalquil silano, sílica gel ligada a octaalquil silano ou sílica gel ligada a octadecil, e a fase móvel é de duas fases, em que a solução tampão de fosfato de trietilamina é a fase A, e o cromatograma de acetonitrila pura é a fase B, e o gradiente a purificação de eluição é realizada para coletar a solução cutânea do pico alvo
2) A solução obtida é concentrada por evaporação rotativa a vácuo, e a solução concentrada é reservada para espera
3) Use resina de troca aniônica para trocar e converter em refrigerante
4) A solução final de cortisona de alta-pureza é concentrada e liofilizada-por descompressão, rotação e evaporação novamente para obter um produto final em pó.
Este método é adequado para purificação industrial de temorelina. Pode não apenas obter pele refinada com pureza superior a 98,0%, mas também produzir em lotes para atender aos requisitos de alta pureza, alto rendimento, baixo custo e alta eficiência.
Método de síntese
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A resina peptídica A foi preparada acoplando sucessivamente Fmoc-Leu-OH e outros aminoácidos protetores com uma resina como transportador na ordem da temorelina
O fragmento de proteção completo B1-Bn (n é um número inteiro que satisfaz 2 Menor ou igual a n<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
A resina peptídica A foi sucessivamente acoplada ao-fragmento protetor B1-Bn completo e ao ácido trans-hexaenóico na fase sólida para obter a resina peptídica de temorelina
Pirólise da resina peptídica de temorelina para obter peptídeo bruto. O método de preparação da temorelina é fácil de operar, de baixo custo, simples de purificação e alto rendimento.
O histórico da pesquisa concentra-se no tratamento de distúrbios do metabolismo da gordura associados ao HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana). Abaixo estão alguns pontos-chave sobre o histórico da pesquisa:
1. Constatações Preliminares
Na população de pacientes-infectados pelo HIV, alguns medicamentos podem causar comprometimento do metabolismo da gordura durante o tratamento, especialmente acúmulo excessivo de gordura abdominal. Esta alteração não afeta apenas a aparência física dos pacientes, mas também está associada a um risco aumentado de anomalias metabólicas e doenças cardiovasculares. Portanto, a busca por medicamentos que possam tratar eficazmente esse distúrbio do metabolismo da gordura tornou-se uma importante direção de pesquisa.
2. Estudo do mecanismo de ação
Regulando a liberação do hormônio do crescimento (GH) no corpo, imitando e aumentando a ação do hormônio liberador do hormônio do crescimento humano (GHRH). O hormônio do crescimento desempenha um papel fundamental na regulação do crescimento, síntese e metabolismo dos tecidos corporais e estimula a secreção do hormônio do crescimento ligando-se ao receptor GHRH na glândula pituitária, aumentando assim o nível de GH no corpo. Esta descoberta fornece uma base teórica para o tratamento de distúrbios do metabolismo lipídico-associados ao HIV comTesamorelina.
3. Estudos clínicos
Com base no mecanismo de ação, os pesquisadores conduziram vários ensaios clínicos para avaliar sua eficácia no tratamento da dislipidemia-associada ao HIV. Esses estudos demonstraram que o tratamento reduz significativamente o acúmulo de gordura abdominal e também é eficaz na melhora dos sintomas de perda de gordura dos pacientes. Isso pode ter um impacto positivo na saúde psicológica e física dos pacientes.
4. Aprovação da FDA
Com base nos resultados positivos desses estudos clínicos, ele (sal acetato de Tesamorelin, nome comercial Egrifta) foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento de distúrbios do metabolismo de gorduras-associados ao HIV em 2010. Este foi o primeiro medicamento aprovado pela FDA para o tratamento de distúrbios do metabolismo lipídico.
Em resumo, a históriaTesamorelinaa pesquisa tem sido uma descoberta de possíveis efeitos terapêuticos,-exploração aprofundada de mecanismos de ação, validação de eficácia por meio de ensaios clínicos e, em última análise, aprovação regulatória. O sucesso deste processo não só proporciona uma nova opção terapêutica para pacientes-infectados pelo VIH, mas também oferece novas ideias para o tratamento de outras doenças associadas a distúrbios do metabolismo das gorduras.
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Tesamorelin inibe a GSK-3 e reduz a fosforilação da proteína tau através do IGF-1
A tesamorelina é um análogo do fator de liberação do hormônio do crescimento (GHRH) sintetizado artificialmente que pode estimular a secreção do hormônio do crescimento (GH) pela glândula pituitária anterior, afetando assim o nível de insulina-fator de crescimento semelhante a 1 (IGF-1). Nos últimos anos, pesquisas descobriram que a Tesamorelin pode regular a fosforilação da proteína tau através de vias de sinalização relacionadas ao IGF-1, trazendo uma nova esperança para o tratamento de doenças neurodegenerativas.
As características da GSK-3 e sua relação com a fosforilação da proteína tau
Estrutura e características enzimáticas da GSK-3
A glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3) é uma proteína quinase serina/treonina que está amplamente presente nas células. A GSK-3 possui características estruturais únicas e sua atividade é regulada por múltiplos fatores. Em repouso, a GSK-3 tem uma certa actividade basal, e a sua actividade é ainda mais aumentada quando activada por sinais a montante. A GSK-3 possui uma ampla gama de substratos e pode fosforilar diversas proteínas, participando de diversas vias de sinalização e processos fisiológicos dentro das células.
Fosforilação da proteína tau por GSK-3
A proteína Tau é uma proteína associada aos microtúbulos que participa principalmente na montagem e estabilidade dos microtúbulos nos neurônios. Existem vários locais de fosforilação na proteína tau, e a GSK-3 é uma das principais quinases que catalisam a fosforilação da proteína tau. GSK-3 pode reconhecer e fosforilar especificamente resíduos específicos de serina e treonina da proteína tau, como Ser396, Thr231, etc. A fosforilação excessiva da proteína tau pode levar a uma diminuição em sua capacidade de ligação aos microtúbulos, ruptura da estrutura dos microtúbulos, que por sua vez afeta o transporte de material e a função normal dos neurônios, levando em última análise à morte neuronal.
O papel da GSK-3 nas doenças neurodegenerativas
Em doenças neurodegenerativas como a DA, a atividade da GSK-3 está anormalmente aumentada, o que está intimamente relacionado à fosforilação excessiva da proteína tau e à formação de emaranhados neurofibrilares. A pesquisa mostrou que a inibição da atividade da GSK-3 pode reduzir o nível de fosforilação da proteína tau, melhorar as alterações patológicas neuronais e retardar a progressão da doença. Portanto, a GSK-3 tornou-se um dos alvos importantes para o tratamento de doenças neurodegenerativas.
O mecanismo de Tesamorelin estimulando a secreção de IGF-1
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Interação entre Tesamorelin e receptor de GHRH
A tesamorelina, como análogo do GHRH, pode ligar-se especificamente aos receptores do GHRH na superfície das células da hipófise anterior. Esta ligação tem alta afinidade e especificidade, semelhante à interação entre o GHRH natural e os receptores. Quando a Tesamorelina se liga ao receptor GHRH, causa uma mudança conformacional no receptor, ativando a via de sinalização acoplada à proteína G dentro da célula.
Ativação de vias de sinalização intracelular
Depois que a Tesamorelina se liga aos receptores GHRH, a proteína G ativada ativa ainda mais a adenilato ciclase (AC), levando a um aumento nos níveis intracelulares de adenosina monofosfato cíclico (cAMP). O CAMP, como segundo mensageiro, ativa a proteína quinase A (PKA). A PKA pode fosforilar várias proteínas alvo a jusante, incluindo fatores de transcrição, promovendo assim a transcrição e expressão de genes de GH, levando em última análise a um aumento na secreção de GH.
Indução da síntese de IGF-1 pelo GH
O GH secretado na corrente sanguínea atua em tecidos como o fígado, ativando a via de sinalização JAK-STAT nas células do fígado para promover a transcrição e expressão do gene IGF-1. Após se ligar aos receptores de GH na superfície das células do fígado, o GH ativa as JAK quinases relacionadas ao receptor, que fosforilam ainda mais as proteínas STAT. As proteínas STAT fosforiladas formam dímeros, entram no núcleo, ligam-se à região promotora do gene IGF-1 e iniciam a síntese e secreção de IGF-1.
IGF-1 inibe a via de sinalização da atividade da GSK-3
Ativação do receptor IGF-1
Depois que o IGF-1 é secretado na corrente sanguínea, ele se liga ao receptor de IGF-1 (IGF-1R) na superfície das células-alvo. IGF-1R é um receptor de tirosina quinase. Quando o IGF-1 se liga ao receptor, causa uma mudança conformacional e ativa a atividade da tirosina quinase do receptor. O IGF-1R ativado auto-fosforila e fosforila moléculas de sinalização a jusante, como proteínas do substrato do receptor de insulina (IRS).
Ativação da via de sinalização PI3K Akt
As proteínas IRS fosforiladas podem recrutar e ativar a fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K). PI3K catalisa a formação de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3) a partir de fosfatidilinositol-4,5-difosfato (PIP2) na membrana celular. O PIP3, como segundo mensageiro, pode recrutar a proteína quinase B (Akt) para a membrana celular e ativá-la. Akt ativada é uma molécula chave que inibe a atividade da GSK-3.
Efeito inibitório de Akt na GSK-3
Akt pode fosforilar diretamente resíduos de serina específicos (como Ser9) da GSK-3, e a atividade da GSK-3 fosforilada é inibida. Este efeito inibitório impede a GSK-3 de fosforilar substratos como a proteína tau, reduzindo assim os níveis anormais de fosforilação da proteína tau.
O efeito da inibição da atividade da GSK-3 nos níveis de fosforilação da proteína tau
Pesquisa experimental in vitro
Em experimentos celulares in vitro, os pesquisadores expuseram células neuronais ao ambiente Tesamorelin ou IGF-1 e então mediram o nível de fosforilação da proteína tau. Os resultados mostraram que após o tratamento com Tesamorelin e IGF-1, a atividade da GSK-3 nas células neuronais foi significativamente reduzida, e os níveis de fosforilação da proteína tau em múltiplos locais de fosforilação também diminuíram significativamente. Isto indica que a Tesamorelina inibe a atividade da GSK-3 através da via de sinalização IGF-1-Akt, reduzindo efetivamente a fosforilação da proteína tau.
Pesquisa experimental em animais
Em modelos animais, como modelos de camundongos transgênicos com DA, após tratamento com Tesamorelina, os níveis de IGF-1 no tecido cerebral de camundongos aumentaram, a atividade da GSK-3 foi inibida e os níveis de fosforilação da proteína tau diminuíram. Ao mesmo tempo, a função cognitiva dos ratos melhorou e o dano neuronal foi reduzido. Estes resultados experimentais em animais confirmam ainda mais a eficácia do mecanismo de Tesamorelin na inibição da GSK-3 e na redução da fosforilação da proteína tau através do IGF-1 in vivo.
Perguntas frequentes
1. Pergunta: Tesamorelin tem aplicações potenciais para acúmulo de gordura visceral não relacionada ao-HIV-? Quais são os dados atuais?
Resposta: Embora a Tesamorelin seja atualmente aprovada apenas pela FDA para o tratamento do acúmulo de gordura visceral relacionado ao HIV, houve estudos em pequena-escala explorando seus efeitos em outras causas de obesidade visceral (como síndrome metabólica, doença hepática gordurosa não-alcoólica). Dados preliminares sugerem que também pode reduzir a gordura visceral e melhorar a sensibilidade à insulina, mas a eficácia e a segurança-a longo prazo não foram reconhecidas por instituições competentes. Vale a pena notar que seu mecanismo de ação (um análogo do hormônio de crescimento-liberador de hormônio) teoricamente se aplica a qualquer causa de acúmulo excessivo de gordura visceral, mas isso é considerado "uso-off-label" e o custo do tratamento é extremamente alto (até mais de US$ 30.000 por ano), o que limita a expansão de pesquisas relacionadas.
2. P: Existem requisitos específicos para o local da injeção de Tesamorelin? Por que a injeção abdominal é recomendada na prática clínica?
R: A recomendação clínica é injetar sob a pele do abdômen (evitando uma área de 5 centímetros ao redor do umbigo), e esta não é uma escolha aleatória. Os primeiros estudos farmacocinéticos descobriram que, em comparação com a injeção na coxa ou no braço, a absorção do medicamento é mais estável e a incidência de reações adversas locais (como vermelhidão, inchaço e endurecimento) é ligeiramente menor. Isso pode estar relacionado ao suprimento sanguíneo e às características de densidade tecidual da gordura subcutânea no abdômen. Além disso, o local da injeção precisa ser alternado para evitar a desnutrição gordurosa (atrofia ou hiperplasia), o que é particularmente importante para pacientes HIV com distribuição anormal de gordura.
3. P: O uso-de longo prazo de Tesamorelin afetará o ritmo de secreção do próprio hormônio do crescimento (GH) ou levará à inibição por feedback?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 anos).
4. Pergunta: Quais são os desafios específicos na síntese da Tesamorelina e na pureza do polipeptídeo? Por que o desenvolvimento de medicamentos genéricos é mais difícil?
Resposta: Tesamorelin é um peptídeo sintético composto por 44 aminoácidos. Sua produção encontra duas raras dificuldades:
Problema de estabilidade: A cadeia peptídica é propensa à oxidação ou hidrólise, especialmente a tirosina na 1ª posição e a amida C-terminal na 44ª posição. Isso requer condições extremamente rigorosas para processos de produção (como síntese em-fase sólida, purificação e liofilização-).
Risco de imunogenicidade: Mesmo pequenos erros de sequência ou impurezas (como peptídeos truncados) podem desencadear a produção de anticorpos, potencialmente neutralizando o GHRH endógeno ou reduzindo a eficácia. A droga original controla o conteúdo de impurezas para<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
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