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Icatibantoé um medicamento peptídico sintetizado artificialmente com uma fórmula molecular de C59H89N19O13S e um peso molecular com precisão de 1304,54. A droga é composta de 18 aminoácidos, incluindo vários aminoácidos não naturais, como D-arginina (D-Arg), tiazol alanina (Thi), D-leucina terciária (D-Tic) e ornitina (Oic). Seu arranjo único de aminoácidos confere-lhe atividade biológica especial, como a introdução de impedimento estérico pela modificação de aminoácidos para aumentar a especificidade de ligação com receptores alvo.
formulário de produtos
COA de icatibanto
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| Certificado de Análise | ||
| Nome composto | Icatibanto | |
| Nota | Grau farmacêutico | |
| Nº CAS | 130308-48-4 | |
| Quantidade | 78g | |
| Padrão de embalagem | Saco PE + saco de folha Al | |
| Fabricante | Shaanxi FLOR TECNOLOGIA Co., Ltd | |
| Lote nº. | 202601090056 | |
| MFG | 9 de janeiro de 2026 | |
| EXP | 8 de janeiro de 2029 | |
| Estrutura |
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| Item | Padrão empresarial | Resultado da análise |
| Aparência | Pó branco ou quase branco | Conformado |
| Conteúdo de água | Menor ou igual a 5,0% | 0.32% |
| Perda na secagem | Menor ou igual a 1,0% | 0.17% |
| Metais Pesados | Pb Menor ou igual a 0,5 ppm | N.D. |
| Menor ou igual a 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg menor ou igual a 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Menor ou igual a 0,5 ppm | N.D. | |
| Pureza (HPLC) | Maior ou igual a 99,7% | 99.8% |
| Impureza única | <0.8% | 0.54% |
| Contagem microbiana total | Menor ou igual a 750cfu/g | 90 |
| E. Coli | Menor ou igual a 2MPN/g | N.D. |
| Salmonela | N.D. | N.D. |
| Etanol (por GC) | Menor ou igual a 5000 ppm | 500 ppm |
| Armazenar | Armazene em local fechado, escuro e seco abaixo de 2-8 graus | |
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| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
É um peptídeo sintético composto por 10 aminoácidos (fórmula molecular: C ₅ H ₈ N ₁ O ₁ III S, peso molecular: 1304,5), que contém 5 aminoácidos não naturais (como D-Tic, Hyp, Thi, etc.) em sua estrutura, e essas modificações lhe conferem atividade biológica única. Sua sequência de aminoácidos é Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg, onde:
D-Tic (ácido D-2,3-diaminopropiônico) e Oic (ácido octahidroindol-2-carboxílico) são aminoácidos não naturais que otimizam a capacidade de ligação ao receptor por meio de impedimento estérico e distribuição de carga.
Hyp (hidroxiprolina) e Thi (tiazol alanina) aumentam sua afinidade pelos receptores por meio de ligações de hidrogênio e interações hidrofóbicas.
Os resíduos de Arg (arginina) imitam a estrutura C-terminal da bradicinina e formam uma ponte salina com a bolsa ácida do receptor B₂.
Estrutura terciária: ela se dobra em uma conformação tri{0}}dimensional específica por meio de interações hidrofóbicas entre cadeias laterais de aminoácidos, ligações iônicas e de hidrogênio, tornando-a altamente complementar ao local de ligação do receptor B₂. Sua afinidade (Ki=0.798 nM) é semelhante à da bradicinina (Ki=0.3 nM) e pode resistir à degradação pela bradicinina liase. A sua eficácia é 2-3 vezes superior à dos antagonistas anteriores (como o Hoe 140).
Icatibantoé um antagonista seletivo sintético do receptor B2 da bradicinina e um agente terapêutico direcionado-baseado em peptídeo. É indicado principalmente para ataques agudos de angioedema hereditário (AEH) e também serve como medicamento clínico específico para regular reações patológicas-mediadas pela bradicinina. Seu mecanismo de ação reside no bloqueio preciso da via de sinalização da bradicinina, que inibe fundamentalmente uma série de danos patológicos causados pelas crises de AEH.
A patogênese central do angioedema hereditário decorre da deficiência funcional ou quantidade insuficiente de inibidor da esterase C1 em pacientes. Como um fator regulador chave da via da calicreína-bradicinina no corpo humano, a função anormal desse inibidor leva à ativação excessiva da calicreína plasmática. A calicreína superativada catalisa continuamente a clivagem do cininogênio de alto peso-molecular-para gerar grandes quantidades de bradicinina ativa, desencadeando assim uma série de manifestações clínicas típicas.
Como um potente peptídeo inflamatório e vasoativo, a bradicinina exerce efeitos fisiológicos e patológicos principalmente pela ligação e ativação dos receptores B2 da bradicinina na membrana celular. Amplamente distribuídos nas células endoteliais vasculares, nas células do músculo liso das vias aéreas, nas células da mucosa gastrointestinal e nas células do tecido da pele, os receptores B2 atuam como alvos centrais que medeiam o edema, a dor e a inflamação. Em condições fisiológicas normais, a ativação transitória dos receptores B2 pela bradicinina participa de processos fisiológicos como a regulação vascular e o controle local da microcirculação. Durante ataques agudos de AEH, entretanto, a bradicinina acumulada excessivamente e persistentemente superativa os receptores B2 e inicia reações patológicas em cascata.
Por um lado, a ativação do receptor B2 amplia as lacunas entre as células endoteliais vasculares e aumenta acentuadamente a permeabilidade capilar. Um grande volume de fluido intravascular extravasa para os espaços intersticiais abaixo da pele e das membranas mucosas, resultando em edema localizado que comumente ocorre na face, extremidades, faringe e trato gastrointestinal. O edema faríngeo pode causar obstrução das vias aéreas e até mesmo ser fatal-. Por outro lado, a ativação sustentada do receptor estimula a liberação moderada de mediadores inflamatórios locais, induzindo dor e sensação de queimação, distensão tecidual, bem como espasmo da musculatura lisa. Pacientes com edema gastrointestinal podem apresentar dores abdominais, náuseas, vômitos e outros desconfortos.
Como antagonista competitivo do receptor B2, o produto compartilha uma elevada homologia estrutural com a bradicinina. Pode ligar-se especificamente aos receptores B2 da bradicinina na membrana celular com uma afinidade muito maior do que a bradicinina endógena. Após a ligação, o fármaco ocupa os locais de ligação do receptor sem ativar as cascatas de sinalização a jusante, bloqueando assim de forma eficiente a ligação e a ativação do excesso de bradicinina endógena aos receptores e encerrando a cascata patológica-mediada pela bradicinina na fonte. O produto atua especificamente nos receptores B2 e não apresenta afinidade de ligação óbvia aos receptores B1 da bradicinina.
Como os receptores B1 são principalmente induzidos a se expressarem após estimulação inflamatória crônica e não estão envolvidos na progressão de ataques agudos de AEH, o medicamento apresenta excelente seletividade ao alvo e minimiza os efeitos fora do alvo.
Após a administração, o produto reverte rapidamente a hiperpermeabilidade vascular-induzida pela bradicinina, interrompe a exsudação contínua de fluido no interstício tecidual e interrompe a progressão do edema, ao mesmo tempo que alivia o espasmo do músculo liso e a dor inflamatória local.
Estudos clínicos demonstraram que o medicamento pode bloquear vias de sinalização anormais dezenas de minutos após a administração, resolver gradualmente o edema estabelecido e aliviar rapidamente os sintomas de ataques agudos. Além disso, o produto não afeta a função básica do inibidor da esterase C1 nem inibe a atividade da calicreína. Ele apenas visa e bloqueia vias patológicas a jusante, sem interferir na coagulação sanguínea normal, na fibrinólise e na regulação básica da microcirculação no corpo. Com um mecanismo de ação preciso e seguro que visa as principais ligações patológicas dos ataques agudos de AEH, o produto é atualmente um dos principais medicamentos clínicos para o tratamento sintomático de episódios agudos de AEH.
Farmacocinética
A injeção subcutânea é a via de administração clínica convencional deicatibanto. Essa via corresponde às propriedades físico-químicas do medicamento, fornecendo perfis farmacocinéticos estáveis com baixa variabilidade inter{1}individual, o que atende às demandas de tratamento para crises agudas de AEH em pacientes adultos.
O produto é rapidamente absorvido com biodisponibilidade extremamente elevada após injeção subcutânea. Após uma dose única padrão de 30 mg, a sua biodisponibilidade absoluta atinge 97% com quase nenhuma perda de absorção. O pico de concentração plasmática é alcançado aproximadamente 30 minutos após-a administração, permitindo efeitos farmacológicos rápidos e satisfazendo as necessidades de tratamento de emergência de ataques agudos.
O medicamento tem um volume de distribuição moderado in vivo, com um volume médio de distribuição no estado estacionário de 29,0±8,7 L. Ele pode penetrar suficientemente em lesões edematosas, como pele e membranas mucosas, para manter concentrações locais eficazes do medicamento.
A sua taxa de ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 44%, representando uma capacidade de ligação moderada. A abundante fração livre do medicamento garante antagonismo estável ao receptor e a eficácia do medicamento não será comprometida pela ligação saturada às proteínas.
Em termos de metabolismo, o produto não é metabolizado pelo sistema enzimático do citocromo P450 hepático. Ele é degradado principalmente em metabólitos de moléculas pequenas-inativas por proteases endógenas, o que evita efetivamente interações medicamentosas-medicamentosas relacionadas a enzimas metabolizadoras-de medicamentos hepáticos. Essa característica o torna adequado para pacientes com comorbidades subjacentes que necessitam de medicação combinada.
O produto apresenta perfis de depuração in vivo consistentes, com uma depuração plasmática média de 245±58 mL/min e uma meia-vida de eliminação-de aproximadamente 1,4±0,4 horas. Suas taxas metabólicas e de eliminação são constantes, não apresentando risco de acúmulo do medicamento. O rim serve como principal via de excreção: mais de 90% do fármaco é excretado na urina na forma de metabólitos inativos, enquanto menos de 10% é eliminado pelos rins como composto original.
Entre populações especiais, os pacientes idosos apresentam um ligeiro declínio na depuração do medicamento e um ligeiro aumento na exposição ao medicamento. Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática ou renal leve a moderada, enquanto o uso cauteloso é recomendado para aqueles com disfunção hepática ou renal grave. Globalmente, o produto possui estabilidade farmacocinética favorável.
Sua síntese química requer tecnologia de síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS), com etapas principais que incluem seleção de transportadores de resina, acoplamento de aminoácidos, clivagem e purificação.
1. Projeto de rota sintética: extensão gradual do C-final ao N-terminal
A síntese segue a estratégia clássica de síntese de peptídeos - acoplando aminoácidos um por um do terminal C- (terminal carboxila) ao terminal N- (terminal amino). As etapas específicas são as seguintes:
Seleção de transportador de resina
A resina Wang ou resina HMP comumente usada contém grupos hidroxila ativos em sua superfície, que podem formar ligações éster com os grupos carboxila de aminoácidos para obter ancoragem em fase sólida-de cadeias polipeptídicas. Por exemplo, uma certa patente usa resina Fmoc Arg (NO ₂) - Wang com um grau de substituição de 0,8 mmol/g como carreador inicial e fixa o primeiro aminoácido (Fmoc Arg (NO ₂) - OH) na resina por meio de reação de esterificação.
Remoção do grupo protetor Fmoc
Trate a resina com uma solução de piperidina/DMF a 20% para remover o grupo protetor Fmoc no terminal N-dos aminoácidos e expor os grupos amino ativos. Por exemplo, durante o processo de síntese, é necessário garantir a remoção completa dos grupos Fmoc através de 10 etapas repetidas de "reação de dissolução com agitação".
Acoplamento de aminoácidos um por um
Conjugue aminoácidos protegidos em sequência, geralmente usando o sistema HBTU/HOBt/DIPEA como reagente de acoplamento. Por exemplo, na síntese da resina etibant,icatibantoé necessário acoplar sequencialmente Fmoc-Oic OH, Fmoc-D-Tic-OH, Fmoc-Ser (tBu) - OH, etc. Após cada acoplamento, o ponto final da reação precisa ser detectado usando o método de indenocetona para garantir que a eficiência de acoplamento seja superior a 99%.
Cracking e desproteção
Depois de completar todos os conjugados de aminoácidos, o peptídeo foi clivado da resina usando uma mistura de ácido trifluoroacético (TFA) e tampão de lise (TFA/fenol/TIS/água =95:2,5:0,5), enquanto se removiam grupos protetores de cadeia lateral (como tBu, Pbf, etc.). Por exemplo, em um determinado método, 130,1 g de resina etibant Wang reagem a 15 graus por 3 horas e, após o craqueamento, são obtidos 80,2 g de produto bruto com uma pureza de 55,0%.
2. Tecnologia chave: introdução precisa de aminoácidos não naturais
A estrutura contém múltiplos aminoácidos não naturais e a sua síntese requer a resolução das seguintes dificuldades técnicas:
Introdução do D-Tic
D-Tic (ácido octahidroindol-2-carboxílico) é um aminoácido cíclico rígido e sua introdução requer condições especiais de acoplamento. Por exemplo, uma determinada patente usa fragmentos de dipeptídeo Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH para acoplamento, reduzindo significativamente a geração de impurezas peptídicas ausentes (como des-D-Tic-etibant).
O controle estereoscópico deste
Thi (tiazol alanina) contém átomos de enxofre e é propenso à racemização. Ao otimizar os reagentes de acoplamento (como DIC/HOBt) e a temperatura de reação (temperatura ambiente), as impurezas racêmicas (como D-Thi-ertiban) podem ser controladas abaixo de 0,03%.
Proteção da cadeia lateral Arg
A cadeia lateral da arginina contém grupos guanidina e precisa ser protegida com grupos Pbf ou NO₂. Por exemplo, no processo de síntese, usar Boc-D-Arg (NO ₂) - OPvp como o último aminoácido pode reduzir a geração de impurezas peptídicas ausentes (como des-D-Arg-ertiban).
3. Estratégia de otimização: Melhore o rendimento e a pureza
Estratégia de fragmento dipeptídeo
A pré-síntese de fragmentos de dipeptídeos (como Fmoc Arg (NO ₂) - Pro OH, Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH) de dois aminoácidos adjacentes pode reduzir as impurezas peptídicas ausentes na etapa de acoplamento. Por exemplo, um determinado método reduz o teor total de impurezas de 8,2% para 1,5% usando fragmentos de dipeptídeos.
Otimização das condições de fissuração
Ajustar a composição da solução de craqueamento (como aumentar a proporção de fenol) e o tempo de reação pode melhorar a pureza do produto bruto. Por exemplo, uma determinada patente utiliza uma solução de craqueamento com TFA/fenol/TIS/água=92.5:2,5:2,5 para aumentar a pureza do produto bruto de 55,0% para 81,7%.
Inovação no Processo de Purificação
Purificação usando cromatografia de fase reversa de duas-etapas: a primeira etapa usa uma eluição em gradiente de acetonitrila com 0,1% de TFA/água e a segunda etapa usa uma eluição em gradiente de acetonitrila com solução de acetato de amônio a 0,15%, resultando em uma pureza superior a 99,5% de etibanto. Por exemplo, um determinado método aumenta o rendimento de 55,2% para 75% por meio de purificação em duas-etapas.
4. Aplicação Industrial: Equilibrando Custo e Eficiência
Substituição e reciclagem de resina
O desenvolvimento de transportadores de resina de baixo-custo (como copolímeros de poliestireno polietilenoglicol) pode reduzir os custos de matéria-prima. Por exemplo, uma determinada patente utiliza resina reciclável, o que reduz em 30% o custo de um único lote.
Tecnologia de síntese de fluxo contínuo
Introdução de microrreatores ou reatores de leito fixo para obter produção contínua de acoplamento de aminoácidos e encurtar o ciclo de síntese. Por exemplo, uma determinada empresa reduziu o tempo de síntese de lote único de 72 horas para 24 horas através da tecnologia de fluxo contínuo.
Processo Químico Verde
Use solventes de baixa toxicidade (como acetato de etila em vez de diclorometano) e catalisadores (como acoplamento catalisado por enzimas) para reduzir a poluição ambiental. Por exemplo, um estudo utilizou acoplamento catalisado por lipase para reduzir o uso de solvente em 50%.
A síntese química do produto requer tecnologia de síntese-de peptídeos em fase sólida, que se concentra na introdução precisa de aminoácidos não naturais, na otimização das condições de clivagem e na inovação dos processos de purificação.
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