Cilengitida, número CAS 188968-51-6, fórmula molecular C27H40N8O7, peso molecular médio 588,66. É um pó branco a bege com boa solubilidade em água, podendo dissolver até 10mg/ml. Além disso, sua solubilidade em DMSO também é alta, chegando a ser maior ou igual a 29,43mg/ml. Estes resultados indicam que o silengeptide possui boa solubilidade, o que é benéfico para sua aplicação em formulações farmacêuticas. O valor de densidade previsto é 1,41 ± 0,1g/cm³, o ponto isoelétrico (PI) é 6,34 e a carga líquida em pH=7.0 é -0,02. O coeficiente de acidez previsto (pKa) é 4,01 ± 0,10. O coeficiente de acidez é um parâmetro importante que descreve a acidez e alcalinidade de uma substância, refletindo sua capacidade de dissociar íons hidrogênio em solução. O valor de pKa indica que é relativamente estável em condições neutras ou alcalinas, embora possa ser propenso à dissociação ou degradação em condições ácidas. Por exemplo, é um pentapeptídeo cíclico com estrutura e conformação espacial específicas. Esta estrutura espacial e conformação têm um impacto significativo na ligação e na atividade biológica do silengeptídeo às integrinas. Pertence aos inibidores da integrina. A integrina é um receptor de superfície celular que participa de vários processos de desregulação de células tumorais, incluindo crescimento, sobrevivência e infiltração tumoral, bem como angiogênese tumoral. A siluglutida exerce efeitos antitumorais ao bloquear a ligação da integrina à matriz extracelular, inibindo os processos de sinalização mediados pela integrina.
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Tampas de garrafa e rolhas personalizadas:
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Fórmula Química |
C27H40N8O7 |
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Massa Exata |
588 |
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Peso molecular |
589 |
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m/z |
588 (100.0%), 589 (29.2%), 590 (4.1%), 589 (3.0%), 590 (1.4%) |
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Análise Elementar |
C, 55.09; H, 6.85; N, 19.04; O, 19.02 |
Cilengitidaé um importante neurotransmissor e medicamento peptídico com extensos efeitos farmacológicos e perspectivas de aplicação. Como inibidor da integrina, o silengeptide regula principalmente os processos de sinalização celular ligando-se aos receptores da integrina, exercendo assim vários efeitos farmacológicos.
1. Efeito inibitório da integrina
Como um potente antagonista da integrina, pode atingir especificamente as integrinas na superfície das proteínas V3 e V5 das células tumorais. A integrina é um receptor de superfície celular que participa de vários processos de desregulação de células tumorais, incluindo crescimento tumoral, sobrevivência, infiltração e angiogênese tumoral. O siluglutido bloqueia a interação entre a integrina e a matriz extracelular ligando-se aos recetores da integrina, inibindo assim os processos de sinalização mediados pela integrina. Este efeito inibitório pode inibir a proliferação, migração e invasão de células tumorais, induzir a apoptose de células endoteliais e, assim, exercer efeitos anti-tumorais.
2. Efeito antitumoral
O efeito anti-tumoral é um dos seus principais efeitos farmacológicos. Em modelos animais e ensaios clínicos, demonstrou potencial terapêutico para vários tumores, incluindo glioblastoma, melanoma, cancro do pulmão, etc. Ao inibir a sinalização mediada pela integrina, as vias de crescimento e sobrevivência das células tumorais são bloqueadas, inibindo assim o crescimento e a propagação do tumor. Além disso, pode aumentar os benefícios terapêuticos associados aos medicamentos citotóxicos e melhorar o efeito de morte nas células tumorais.
3. O impacto na angiogênese
As integrinas desempenham um papel importante no processo de angiogênese. Ao inibir a integrina V 3 e V A atividade de 5 pode inibir a proliferação e migração de células endoteliais, inibindo assim a angiogênese tumoral. Este efeito inibitório pode bloquear o fornecimento de sangue às células tumorais, inibindo ainda mais o crescimento e a propagação do tumor.
4. Efeito imunomodulador
Também tem efeito imunomodulador. Ao ligar-se aos receptores da integrina, pode afectar a activação e função das células imunitárias, regulando assim a resposta imunitária do corpo. Esse efeito regulador imunológico pode aumentar a imunidade anti-tumoral do corpo e melhorar a eficácia do tratamento.
5. Outros efeitos farmacológicos
Além dos efeitos acima mencionados, também apresenta alguns outros efeitos farmacológicos. Por exemplo, pode afetar os processos de adesão, migração e invasão celular, inibindo assim a metástase e a disseminação de células tumorais. Além disso, também pode afetar o metabolismo e a apoptose das células, exercendo assim diversos efeitos terapêuticos.
No geral, suas propriedades farmacológicas refletem-se principalmente no efeito inibitório da integrina, no efeito anti-tumoral, no impacto na angiogênese, no efeito imunomodulador e em outros efeitos farmacológicos. Esses efeitos fazem do sildenafil um medicamento com amplas perspectivas de aplicação. No entanto, são necessárias mais pesquisas e exploração sobre os seus mecanismos farmacológicos para obter uma compreensão mais profunda dos seus efeitos terapêuticos e segurança em diferentes doenças.
Cilengitidaé um pentapeptídeo cíclico com estrutura espacial e atividade biológica específicas. A síntese laboratorial do sildenafil geralmente envolve múltiplas etapas, incluindo síntese da cadeia peptídica, ciclização e purificação.
1.Síntese de cadeias peptídicas
- Passo 1: Proteja a ativação de aminoácidos
Em primeiro lugar, é necessário selecionar grupos protetores apropriados para proteger os aminoácidos necessários, a fim de evitar reações desnecessárias durante a síntese da cadeia peptídica. Posteriormente, os aminoácidos protegidos reagem com reagentes de ativação (como éster de N-hidroxisuccinimida) para gerar intermediários de ativação de aminoácidos correspondentes.
Exemplo de equação química:
R-AA-OH+NHS → R-AA-O-NSU
Entre eles, R representa a cadeia lateral de aminoácidos, AA representa aminoácidos e NHS é N-hidroxisuccinimida.
- Etapa 2: Formação de ligações peptídicas
Reaja o aminoácido intermediário ativado com o próximo aminoácido (ou sua forma ativada) para formar uma ligação peptídica. Esta etapa é geralmente realizada na presença de solventes e catalisadores apropriados (tais como bases).
Exemplo de equação química:
R1-AA1-O-NSU+R2-AA2-OH → R1-AA1-CO-NH-R2-AA2-AH
Entre eles, R ₁ e R ₂ representam as cadeias laterais de dois aminoácidos adjacentes, enquanto AA ₁ e AA ₂ representam dois aminoácidos adjacentes.
- Etapa 3: estender gradualmente a cadeia peptídica
Repita a etapa 2 e conecte gradualmente os aminoácidos necessários à cadeia peptídica até que uma cadeia peptídica linear completa seja sintetizada. Cada etapa precisa garantir uma reação completa e remover aminoácidos e subprodutos que não reagiram.
2.Ciclização de cadeias peptídicas
- Passo 4: Selecione o método de ciclização apropriado
A siluglutida é um pentapeptídeo cíclico, portanto precisa formar uma alça em ambas as extremidades da cadeia peptídica. Os métodos comuns de ciclização incluem acilação intramolecular, método do tioéster, etc. A escolha do método depende da sequência específica da cadeia peptídica e da estrutura do anel desejado.
- Etapa 5: Reação de ciclização
Coloque a cadeia peptídica linear sob condições apropriadas (como temperatura, pH, solvente, etc.) para sofrer reação de ciclização. Esta etapa geralmente leva mais tempo para ser concluída para garantir a ciclização completa.
Exemplo de equação química (usando acilação intramolecular como exemplo):
R1-AA1-CO-NH-R2-AA2-CO-NH-NH-R3-AA3-CO-NH-R4-R4-AA4-CO-NH-R5-AA5-OH →
R1-AA1-CO-NH-R2-AA2-CO-NH-R3-AA3-CO-NH-R4-R4-AA4-CO-NH-R5-AA5-CO-NH-R1
3.Purificação e identificação
- Etapa 6: Purificação
As matérias-primas que não reagiram,-produtos e outras impurezas são removidas por métodos de purificação apropriados (como cromatografia líquida de alta eficiência, filtração em gel, etc.) para obter silengitida com alta pureza.
- Etapa 7: Identificação
Use vários métodos (como espectrometria de massa, ressonância magnética nuclear, etc.) para identificar o produto purificado e garantir que sua estrutura e pureza atendam aos requisitos.
Quais são os efeitos colaterais?
Como inibidor da integrina, esta substância é utilizada em ensaios clínicos para tratar glioblastoma e outros tumores. Aqui estão alguns efeitos colaterais e precauções da cilengitida:
Toxicidade e tolerabilidade
Em ensaios clínicos, demonstrou toxicidade limitada e pode ser administrado com segurança em doses de até 2.400 mg/m². Em ensaios clínicos de tumores cerebrais pediátricos, embora não tenha sido observada toxicidade limitante da dose (DLT), foram registados três casos de hemorragia intratumoral grave (ITH).
Risco de sangramento
Em ensaio clínico direcionado a tumores cerebrais refratários em crianças, embora a dose de 1.800 mg/m² não tenha aumentado o risco de PTH, foram registrados alguns eventos hemorrágicos.
Meia-vida-do medicamento
Sua meia-vida é de aproximadamente 3 a 5 horas, indicando que requer administração regular para manter uma concentração eficaz do medicamento no sangue.
Nenhuma resposta objetiva
Em alguns ensaios clínicos, embora tenha apresentado alguma atividade biológica, não foi observada resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP).
Efeito sinérgico com outros tratamentos
Pode sinergizar com métodos de tratamento estabelecidos, como radioterapia (RT) e quimioterapia, para aumentar a eficácia do tratamento.
Normalização vascular
Como inibidor da integrina, pode reduzir a invasão local e as metástases causadas pela radioterapia, normalizando os vasos sanguíneos do tumor.
Dose-dependente
Em modelos pré-clínicos, o pico de concentração plasmática que demonstra efeitos anti{0}tumorais é obtido em doses maiores ou iguais a 120 mg/m².
Entrega de medicamentos
Num estudo direcionado a pacientes com glioblastoma recorrente, a sua concentração no tecido tumoral foi significativamente maior do que no plasma, indicando que pode ser eficazmente administrado em tumores cerebrais.
Cilengitida(EMD 121974) é um inibidor da integrina pentapeptídeo cíclico desenvolvido pela Merck KGaA na Alemanha, usado principalmente para inibir a angiogênese tumoral e o tratamento do câncer. Sua descoberta decorre de-pesquisas aprofundadas sobre a integrina da molécula de adesão celular, especialmente o papel das integrinas v 3 e v 5 no crescimento tumoral e na metástase. As integrinas são uma classe importante de receptores de superfície celular que medeiam a interação entre as células e a matriz extracelular (ECM), afetando a migração, proliferação e sobrevivência celular. Em 1986, cientistas como Richard Hynes e Erkki Ruoslahti descreveram pela primeira vez sistematicamente a família das integrinas e descobriram que elas desempenham um papel crítico na invasão tumoral e na metástase. Na década de 1990, pesquisas descobriram que as integrinas v 3 e v 5 eram altamente expressas em células endoteliais vasculares e desempenhavam um papel fundamental na angiogênese tumoral. A teoria da "terapia anti-angiogênica" proposta por Judah Folkman promove ainda mais o desenvolvimento de medicamentos direcionados às integrinas, pois a inibição desses receptores pode bloquear o suprimento sanguíneo dos tumores, inibindo assim o seu crescimento. As integrinas ligam-se às proteínas da MEC, como a fibronectina e a fibronectina, reconhecendo a sequência do aspartato de arginina glicina (RGD). Portanto, os cientistas começaram a projetar inibidores de pequenas moléculas ou peptídeos contendo sequências RGD para bloquear competitivamente a função da integrina. Em 1994, cientistas do Instituto Max Planck, na Alemanha, colaboraram com a Merck para desenvolver uma série de inibidores de integrina de alta afinidade baseados em peptídeos RGD cíclicos. Através da otimização estrutural, eles descobriram que a conformação circular pode aumentar a estabilidade e a capacidade de ligação dos peptídeos. Entre as inúmeras moléculas candidatas, a Cilengitida (inicialmente denominada EMD 121974) se destaca devido à sua alta seletividade para as integrinas v 3 e v 5 e excelentes propriedades farmacocinéticas. Sua estrutura química é um pentapeptídeo cíclico (c (RGDef (N-Me) V)), que melhora a estabilidade metabólica por meio da modificação da metilação.
Perguntas frequentes
O que é cilengitida?
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Peptídeo Arg{0}}Gly-Asp cíclico com potencial atividade antineoplásica. A cilengitida se liga e inibe as atividades das integrinas alfa(v)beta(3) e alfa(v)beta(5), inibindo assim as interações celulares-das células endoteliais, as interações da matriz-das células endoteliais e a angiogênese.
Qual é a meia-vida da cilengitida?
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No entanto, a cilengitida tem meia-vida curta-de 3 a 5 horas, sem evidência de acúmulo do medicamento.
Qual é a solubilidade da cilengitida?
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A cilengitida (sal trifluoroacetato) é solúvel em solventes orgânicos como etanol, DMSO e dimetilformamida. A solubilidade da cilengitida nestes solventes é de aproximadamente 1, 20 e 30 mg/ml, respectivamente.
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