1,1'-Carbonildiimidazol CAS 530-62-1

1,1'-Carbonildiimidazol, aliás N.N'- carbonil diimidazol, 1,1'- carbonil diimidazol e carbonil diimidazol, fórmula molecular C7H6N4O, CAS 530-62-1, peso molecular 162,15, cristal branco, insolúvel em água, solúvel em álcool e éter. Carbonil diimidazol é um tipo de composto com forte reatividade. Ele pode reagir com^-COOH,^-NH2,^-OH e outros grupos funcionais para sintetizar muitas cetonas, ésteres, ureias e outros compostos que são difíceis de obter por métodos comuns. Por exemplo, a reação com amina pode sintetizar pesticidas imidazol, evitando ao mesmo tempo o uso de fosgênio altamente tóxico que não é fácil de armazenar e transportar. Usado principalmente para síntese orgânica, pesticidas e intermediários farmacêuticos.

Como um reagente de carbonilação altamente ativo,1,1'-Carbonildiimidazol(CDI) tem demonstrado amplo valor de aplicação em síntese orgânica, bioquímica, ciência de materiais e medicina devido à sua estrutura química e características de reação únicas.

1. Mecanismo de reação central e propriedades químicas

 

A molécula CDI consiste em dois anéis imidazol ligados por uma ponte por um grupo carbonila. Seu grupo carbonila é ativado pelo forte efeito de retirada de elétrons do anel imidazol para formar um centro positivo de carbono altamente reativo. Esta estrutura permite reagir seletivamente com grupos funcionais contendo hidrogênio ativo (como -COOH, -NH₂, -OH) para gerar intermediários como acil imidazol, carbamoil imidazol ou éster imidazol. Esses intermediários podem reagir ainda com nucleófilos (como aminas, álcoois, tióis) para formar produtos alvo, como amidas, ésteres, ureias e carbamatos. Suas características de reação incluem:

 

 

Alta seletividade: No sistema de coexistência amina primária/amina secundária, as aminas primárias são preferencialmente ativadas à temperatura ambiente, e a ativação dupla do grupo funcional pode ser alcançada através da regulação da condição.

Condições de reação suaves: nenhum ácido forte, base forte ou alta temperatura são necessários, e a reação pode ser concluída em temperatura ambiente até 60 graus.
Estabilidade intermediária: o intermediário acil imidazol gerado pode estar presente de forma estável em solventes orgânicos por várias horas, o que é conveniente para operação passo-a{1}}passo.
Alternativa-não tóxica: pode substituir o fosgênio altamente tóxico (COCl₂) na síntese de isocianatos e compostos de ureia.

2. Papel fundamental na síntese de peptídeos e proteínas

 

1. Agente de acoplamento-de alta eficiência para formação de ligações peptídicas
CDI é um reagente central na síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) e na síntese de peptídeos em fase líquida, e seu mecanismo de ação inclui:
Ativação direta do ácido carboxílico: reage com o grupo carboxila dos aminoácidos para gerar acilimidazol, que então se condensa com o grupo amino de outro aminoácido para formar uma ligação peptídica. Por exemplo, na síntese do peptídeo antimicrobiano LL-37, o método de acoplamento CDI pode aumentar o rendimento em 15% -20% em comparação com o método DCC/HOBt tradicional, ao mesmo tempo que reduz a reação colateral de racemização.
Proteção seletiva regional: ajustando as condições de reação, a proteção seletiva do terminal N-ou do terminal-C pode ser alcançada. Por exemplo, ao sintetizar péptidos cíclicos, o CDI pode preferencialmente activar os grupos carboxilo da cadeia lateral para evitar a formação prematura de ligações peptídicas da cadeia principal.

 

Modificação e ramificação de peptídeos: Usando os grupos carboxila ativados por CDI, podem ser introduzidos marcadores fluorescentes, polietilenoglicol (PEG) ou modificação de dendrímero. Por exemplo, o isotiocianato de fluoresceína (FITC) é acoplado à cadeia lateral de lisina da insulina através de CDI para obter a visualização do rastreamento do medicamento.

2. Reticulação-de proteínas e imobilização
As reações de ligação cruzada-mediadas-por CDI podem formar ligações amida de comprimento-zero ou ligações carbamato de{3}}carbono único espaçadas entre moléculas de proteína:
Imobilização enzimática: a glicose oxidase (GOx) é imobilizada na superfície de nanopartículas magnéticas-modificadas com amino, ativando os grupos carboxila por meio de CDI. A taxa de recuperação da atividade da enzima imobilizada chega a 92%, podendo ser reaproveitada mais de 10 vezes.
Preparação de complexos de anticorpos-antígenos: na síntese de materiais imunoadsorventes, o CDI pode acoplar a proteína A a transportadores hidroxilados (como gel de agarose) para formar uma camada de adsorção de alta-afinidade para a purificação específica de IgG no plasma.

3. Aplicações Multifuncionais em Síntese Orgânica

 

1. Síntese de Compostos de Cetonas, Ésteres e Uréia
Síntese de Cetonas: O CDI reage com reagentes organometálicos (como reagentes de Grignard) para construir eficientemente esqueletos cetônicos. Por exemplo, na síntese de acetofenona, o método CDI aumenta o rendimento em 12% em comparação com a rota tradicional do cloreto de acila e evita a geração de cloreto de hidrogênio.
Síntese de Éster: O CDI ativa ácidos carboxílicos e os condensa com álcoois para formar ésteres. Este método apresenta vantagens significativas na síntese de ésteres quirais. Por exemplo, na preparação dos principais intermediários do medicamento antiviral oseltamivir, o método CDI pode controlar o excesso enantiomérico (ee) para mais de 99%.
Compostos de ureia: O CDI reage com aminas para formar intermediários carbamoil imidazol, que são ainda condensados ​​com outra amina para formar ureia. Esta rota encurta as etapas da reação em 2 etapas em comparação com o método do fosgênio na síntese do herbicida fluroxipir e aumenta a utilização atômica em 30%.

 

2. Síntese de isocianatos sem{1}}fosgênio
O CDI reage com aminas para formar isocianatos, evitando o uso de fosgênio altamente tóxico. Por exemplo, ao sintetizar matéria-prima de poliuretano tolueno diisocianato (TDI), o método CDI pode reduzir o tempo de reação de 8 horas para 2 horas, e a pureza do produto atinge 99,5%.

3. Construção de compostos heterocíclicos
O CDI pode ser usado como doador de carbonila para participar da síntese heterocíclica:

Imidazolopiridinas: Através da reação de ciclização de CDI e 2-aminopiridina, o esqueleto de imidazo[1,2-a]piridina com atividade antitumoral pode ser construído de forma eficiente.
-intermediários antibióticos lactâmicos: o CDI reage com o sal de potássio da penicilina V para sintetizar o ácido 7-aminocefalosporânico (7-ACA), um intermediário chave dos antibióticos cefalosporínicos, com um rendimento aumentado em 18% em comparação com os métodos químicos tradicionais.

4. Tecnologia de modificação de superfície na ciência dos materiais

 

1. Funcionalização do polímero
1,1'-Carbonildiimidazolpode introduzir moléculas funcionais em superfícies poliméricas através de ligações covalentes:

Modificação da biocompatibilidade: Na superfície do ácido polilático-co-ácido glicólico (PLGA), o CDI pode acoplar polietilenoglicol (PEG) ou peptídeo RGD, reduzindo significativamente a imunogenicidade do material e promovendo a adesão celular.

Modificação do polímero condutor: Na superfície do polipirrol (PPy), o CDI pode imobilizar a glicose oxidase para construir um sensor de glicose altamente sensível com um limite de detecção tão baixo quanto 0,1 μM.

 

2. Engenharia de superfície de nanomateriais
O CDI pode alcançar a funcionalização precisa de nanopartículas:

Modificação de pontos quânticos: CDI é usado para acoplar pontos quânticos de CdSe carboxilado com anticorpos amino para construir imunossondas fluorescentes para a detecção do marcador tumoral CA125 com uma sensibilidade de 0,1ng/mL.

Funcionalização de nanopartículas magnéticas: Na superfície do Fe₃O₄, o CDI pode acoplar moléculas de ácido fólico para obter reconhecimento específico de células tumorais por sistemas direcionados de administração de medicamentos.

5. Intermediários farmacêuticos e síntese de medicamentos

 

1. Síntese de intermediários antibióticos
O CDI é insubstituível na síntese de -antibióticos lactâmicos:

Modificação da cadeia lateral da cefalosporina C: o CDI ativa o grupo carboxila da cefalosporina C e pode introduzir cadeias laterais de aminotiazol para construir a estrutura central da cefalosporina de terceira{0}}geração.
Conversão do sal de potássio da penicilina V: O CDI pode converter o sal de potássio da penicilina V em ácido 6-aminopenicilânico (6-APA) com um rendimento de 95% e evita o uso de cloroformato altamente tóxico.

 

2. Principais intermediários de medicamentos antivirais
Ao sintetizar o medicamento anti{0}}HIV efavirenz, o CDI pode construir eficientemente o grupo ureia em sua estrutura central, encurtando as etapas de síntese em 3 etapas em comparação com a rota tradicional, e o rendimento total aumenta de 45% para 68%.

3. Modificação de medicamento anti-tumoral
O CDI pode ser usado para modificação de PEGilação de medicamentos de paclitaxel, como o acoplamento de mPEG-2000 ao grupo hidroxila 2'-do paclitaxel por meio de CDI, estendendo significativamente a meia-vida do medicamento (de 2,8 horas para 24 horas) e reduzindo a imunogenicidade.

Síntese de1,1'-Carbonildiimidazol:

O imidazol reage com fosgênio dissolvido em benzeno, o cloridrato de imidazol no reagente é filtrado e o filtrado é concentrado para obter 1,1'- carbonildiimidazol com um rendimento de 91%.

Despeje 200 ml de benzeno anidro em um funil cônico de 500 ml e pese com rolha. Remova o tampão de vidro e instale um tubo de entrada de gás com filtro de areia no funil. Sob a proteção da temperatura ambiente e do tubo de secagem, cerca de 20g de fosgênio são introduzidos em cerca de 1h (o volume da solução de benzeno aumenta em cerca de 12-16ml). Tampe o funil e pese-o imediatamente. O peso real do fosgênio é 16,55 g (0,167 mol). Portanto, a quantidade necessária de imidazol é calculada de acordo com a razão molar de fosgênio para imidazol de 1:4. Em seguida, instale o funil em um frasco de três bocas contendo 45,60g (0,669mol) de imidazol e 500ml de tetraidrofurano anidro. Sob resfriamento e agitação eletromagnética, deixe cair a solução de benzeno de fosgênio dentro de 15-30 minutos. Continue misturando por 15 minutos e deixe descansar em temperatura ambiente por 1 hora. Em atmosfera seca, remova o cloridrato de imidazol com um funil com núcleo de areia. O filtrado foi concentrado até à secura sob 40~50 graus e pressão reduzida para obter 24,5 g (91%) de cristal incolor.

Tome cuidado! O fosgênio é tóxico e esta operação deve ser realizada na capela.

1. Pergunta: Como reagente de acoplamento, quais são as principais vantagens do CDI em comparação com o DCC ou EDC tradicional?
A maior vantagem do CDI reside no fato de que seus subprodutos de reação são apenas imidazol e dióxido de carbono, ambos substâncias voláteis ou facilmente removíveis de baixa-toxicidade, evitando assim o problema de que reagentes como DCC podem gerar subprodutos difíceis de-de{3}}remoção-(como DCU). Isto torna a purificação subsequente mais simples e a pureza do produto mais elevada, especialmente adequada para a síntese de peptídeos ou medicamentos sensíveis a impurezas.

2. P: Além de ser utilizado na síntese de amidas, que outras aplicações especiais importantes o CDI possui?
Resposta: Uma aplicação importante é a preparação eficiente e suave de ésteres ativos. O CDI reage primeiro com ácidos carboxílicos para formar intermediários acilimidazol altamente ativos, que podem reagir com N-hidroxisuccinimida (NHS) e outros para gerar ésteres ativos de NHS estáveis. Esses ésteres ativos são amplamente utilizados na conjugação biológica e modificação de proteínas devido à sua boa estabilidade na fase aquosa.

3. P: Quais são as principais precauções de segurança que devem ser tomadas ao usar e armazenar o CDI?
Resposta: O CDI é extremamente sensível à umidade. Ao entrar em contato com a água, hidrolisa rapidamente e libera dióxido de carbono, o que pode causar aumento de pressão dentro de um recipiente lacrado. Portanto, deve ser operado e armazenado em atmosfera inerte anidra, como nitrogênio ou argônio. Enquanto isso, o próprio CDI é altamente irritante e pode corroer os olhos, a pele e o trato respiratório. Equipamentos de proteção adequados (óculos, luvas, capelas) devem ser usados ​​durante a operação.

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