Cloridrato de tropissetronaé um pó cristalino branco. Atualmente, por meio de experimentos, a pureza do produto pode chegar a 99% e a capacidade de produção é estável. Produzimos produtos químicos apenas para fins de pesquisa científica. O diisocianato de tolueno (TDI) é um composto orgânico. O nome químico é - (8-fenilimidazol [1,2-] piridina-3-il) - - cloridrato de oximetil acrilato, em que representa átomos de carbono quirais. O sal é um pó cristalino branco ou quase branco, com odor pungente e sabor levemente amargo, semelhante ao de amêndoas amargas. A fórmula molecular é C14H24ClN3O2, CAS 105826-92-4, com peso molecular relativo de aproximadamente 174,2 g/mol. Solúvel em muitos solventes orgânicos, como álcoois, éteres e hidrocarbonetos aromáticos. Sua solubilidade em água é relativamente baixa. É um derivado da fenotiazina contendo um anel piridina. Sua estrutura contém um centro quiral, portanto existe um estereoisômero. Ele possui boa estabilidade, estável à luz, ao calor e ao ar, podendo ser armazenado em temperatura ambiente por mais de um ano.
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C.F |
C17H20N2O2 |
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E.M |
284 |
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M.W |
284 |
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m/z |
284 (100.0%), 285 (18.4%), 286 (1.6%) |
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E.A |
C, 71.81; H, 7.09; N, 9.85; O, 11.25 |
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Existem muitos relatos sobre a síntese decloridrato de tropissetrona, e as rotas do processo sintético não são diferentes, mas não conduzem à produção industrial: se n-butil lítio for usado como catalisador, o preço é caro. Usar tolueno como solvente apresenta alta toxicidade.
O ácido indol-3-carboxílico reage com o anidrido maleico e a N-metilpiperazina por aquecimento e condensação de refluxo na presença de anidrido acético para obter 4- [(3-carboxil-1H-indol-2-il) - metilamino] - N-metilpiperazina. Em seguida, reage com cloreto de sulfóxido para formar cloreto de 4-[(3-carboxil-1H-indole-2-il) - metilamino] - N-metilpiperazina e, finalmente, reage com cloreto de hidrogênio em acetonitrila para obter tropisetron hcl.
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Etapas detalhadas para preparar tropisetron hcl a partir de ácido indol-3-carboxílico:
A seguir está a equação química:
1. Ácido indol-3-carboxílico, anidrido maleico, N-metilpiperazina, condensação de refluxo aquecida na presença de anidrido acético:
HO2CCH(COOH)C5H4N + C4H4O2→ [NCH(CH2NHCH2CH2CH2CH2CH3)C5H4N]2 + (CH3)2CO
2. A reação de 4- [(3-carboxil-1H-indole-2-il) - metilamino] - N-metilpiperazina gerada com cloreto de sulfóxido:
[NCH(CH2NHCH2CH2CH2CH2CH3)C5H4N]2 +SOCl2→ 4-[(CH3)2NC5H4N(CH2)2NHCOCH=CH2]Cl + SO2 + HCl
Finalmente, o tropisetron hcl foi preparado reagindo com cloreto de hidrogênio em acetonitrila:
4-[(CH3)2NC5H4N(CH2)2NHCOCH=CH2]Cl + HCl → C17H21ClN2O2 + (CH3)2NC
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Existem muitos métodos para preparar Tropisetron e listarei um dos métodos mais comuns para descrição. No entanto, deve-se notar que este método é apenas uma breve descrição. Se você precisar de um método detalhado, envie um e-mail para Shanxi Achieve chem tech Co., Ltd. O cloreto de indol-2-formila pode reagir com a prolina para formar tropisetron hcl. A seguir estão as etapas detalhadas para a preparação do cloridrato de Tropisetron:
As reações envolvidas nas etapas acima são as seguintes:
A reação do cloreto de indol-2-formila com prolina produz:
COCl2 +NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) → NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) + HCl + CO2
01
Adicione carbonato de potássio para manter a alcalinidade no sistema de reação:
COCl2+NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) → NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) + NH4Cl + CO2
02
Ajuste o valor do pH para cerca de 7,5 com água com amônia para liberar o produto:
NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) → NH (CH2CH2NH) CH (CH3) CH (CH3)+NH4Cl+HCl
03
Filtrar para remover substâncias insolúveis para obter cloreto de indol-2-formila livre:
NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) → NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) + HCl + CO2
04
Dissolva o cloreto de indol-2-formil livre em etanol e adicione cloreto de hidrogênio para ajustar o valor do pH para cerca de 5,5 para obter o cristal de Tropisetron:
NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) + HCl → NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3)HCl + CO2
05
1.
Dissolva o cloreto de indol-2-formil em uma quantidade apropriada de DMF para formar a solução A.
2.
Dissolva a prolina em uma quantidade apropriada de N-metilpirrolidona para formar a solução B.
3.
Misture a solução A e a solução B à temperatura ambiente e agite uniformemente.
4.
Adicione uma quantidade apropriada de carbonato de potássio para manter a alcalinidade do sistema reacional.
5.
Sob proteção de nitrogênio, aqueça o sistema de reação a 80 graus e mantenha uma temperatura constante por 12 horas.
6.
Após a reacção, arrefecer até à temperatura ambiente. Adicione uma quantidade apropriada de sulfato de magnésio anidro e seque o sistema reacional.
7.
Filtrar e remover o sulfato de magnésio para obter o produto bruto.
Purificação:
1.
Dissolva o produto bruto em uma quantidade apropriada de ácido clorídrico para formar a solução C.
2.
Ajustar o valor do pH da solução C para cerca de 7,5 com água com amônia para liberar o produto.
3.
Filtrar para remover substâncias insolúveis e obter cloreto de indol-2-formila livre.
Cristalização e secagem:
1.
Dissolva o cloreto de indol-2-formil livre em uma quantidade apropriada de etanol para formar a solução D.
2.
Adicione uma quantidade apropriada de cloreto de hidrogênio à solução D e ajuste o valor do pH para cerca de 5,5.
3.
Cristalize a solução D para obter cristais de Tropisetron.
4.
Filtre os cristais e seque-os para obter o produto final.
O ácido indol-3-carboxílico é dissolvido em tolueno e é adicionado cloreto de tionila. A reacção é agitada e submetida a refluxo, e uma porção de tolueno é evaporada. Em seguida, uma solução de tropinol em tolueno é adicionada lentamente a 50 graus C para reação e o tolueno é evaporado. Após resfriamento, adiciona-se acetato de etila e água, agita-se e adiciona-se água com amônia gota a gota para ajustar o valor do pH. A camada orgânica é separada e após secagem, o acetato de etilo é evaporado; A substância obtida é dissolvida em etanol, passada através de gás cloreto de hidrogênio até pH 3, filtrada, concentrada e resfriada para obterCloridrato de tropissetrona.
Matérias-primas: ácido indol-3-carboxílico, cloreto de tionila, tropinol, tolueno, acetato de etila, água com amônia, etanol, gás cloreto de hidrogênio.
Equipamentos: Balão de três bocas, dispositivo de refluxo, agitador magnético, funil de separação, evaporador rotativo, medidor de pH, dispositivo de absorção de gases, etc.
Etapas da operação:
Ácido indol-3-carboxílico + SOCl2 → Cloreto de indol-3-formila + SO2+HCl
(1)
Em um frasco seco de três bocas, adicione uma quantidade apropriada de ácido indol-3-carboxílico e tolueno para garantir a dissolução completa do ácido indol-3-carboxílico em tolueno.
(2)
Resfrie o sistema de reação abaixo de 0°C em um banho de sal gelado e adicione lentamente cloreto de tionila, gota a gota (preste atenção ao controle da velocidade de gotejamento para evitar que a reação se torne muito intensa).
(3)
Após a conclusão da adição gota a gota, remova o banho de sal gelado, instale um dispositivo de refluxo e aumente gradualmente a temperatura até a temperatura de refluxo (cerca de 60-70 graus C). Agite a reação durante várias horas (o tempo específico será determinado com base nos resultados do monitoramento de TLC).
(4)
Após a reação estar completa, resfrie a solução reacional até a temperatura ambiente e despeje-a lentamente em um funil de separação contendo uma mistura de água gelada para separar a camada de água e reter a camada orgânica.
(5)
A camada orgânica é lavada várias vezes com solução salina saturada para remover substâncias ácidas residuais e sais inorgânicos.
(6)
Secar a camada orgânica lavada com sulfato de sódio anidro, filtrar e evaporar o tolueno e o cloreto de tionilo que não reagiu utilizando um evaporador rotativo para obter cloreto de indol-3-formilo bruto.
Etapas da operação:
Equação química: Cloreto de indol-3-formila + tropinol → Éster de tropinol do ácido indol-3-carboxílico + HCl
1.
Em um frasco seco de três bocas, adicione uma quantidade adequada de tropinol e tolueno para garantir a dissolução completa do tropinol em tolueno.
2.
Dissolver o cloreto de indol-3-formil bruto obtido na etapa anterior em uma pequena quantidade de tolueno e resfriá-lo abaixo de 0 graus C em um banho de sal gelado.
3.
Adicione lentamente a solução de tolueno de cloreto de indol-3-formil resfriada, gota a gota, à solução de tolueno de tropinol, mantendo a temperatura do sistema de reação em torno de 0 graus C.
4.
Após a conclusão da adição gota a gota, remova o banho de sal gelado, aumente gradualmente a temperatura até 50 graus C e agite a reação a esta temperatura por várias horas (o tempo específico será determinado com base nos resultados do monitoramento de TLC).
5.
Após a reacção estar completa, arrefecer a solução reaccional até à temperatura ambiente e evaporar algum tolueno para concentrar a solução reaccional.
6.
Despeje a solução de reação concentrada em um funil de separação contendo uma mistura de água gelada, separe a camada de água e retenha a camada orgânica.
7.
Lave a camada orgânica várias vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio para neutralizar quaisquer substâncias ácidas residuais, depois lave com solução salina saturada e finalmente seque com sulfato de sódio anidro.
8.
Após filtração, o tolueno foi evaporado utilizando um evaporador rotativo para obter indol-3-carboxilato bruto.
Atenção: Esta reação é exotérmica e requer controle da aceleração das gotas e da temperatura da reação; O éster de tropinol do ácido indol-3-carboxílico gerado é um líquido oleoso ou sólido de baixo ponto de fusão, que precisa ser armazenado adequadamente para uso subsequente na reação.
Etapas da operação:
1.
Dissolva o tropisetron bruto em uma quantidade apropriada de etanol e aqueça até a temperatura de refluxo para dissolver todos os sólidos.
01
2.
Filtre enquanto estiver quente para remover impurezas insolúveis.
02
3.
Resfrie lentamente o filtrado até a temperatura ambiente ou inferior, permitindo que o tropisetron cristalize e precipite gradualmente.
03
4.
Filtre e colete o produto cristalino e lave-o várias vezes com etanol frio para remover impurezas aderidas à superfície do cristal.
04
5.
Seque o produto cristalino em um secador até peso constante para obter puroCloridrato de tropissetrona.
05
Alfa tropinol (Impureza III)
Teste de acordo com Cromatografia em Camada Delgada (Regra Geral 0502).
Solvente: Solução de metanol diclorometano (1:1).
Solução de teste: Pegue 0,2g deste produto, pese com precisão e adicione 5mL de solvente com precisão para dissolvê-lo.
Solução de referência: Pegue uma quantidade adequada de substância de referência alfa tocoferol, pese com precisão, dissolva em um solvente e dilua quantitativamente para preparar uma solução contendo 0,2 mg por 1 mL.
Condições cromatográficas: Foi utilizada placa de camada fina-de sílica gel GF254 e solução concentrada de metanol diclorometano e amônia (40:60:5) como agente revelador.
Solução de adequação do sistema: Tomar quantidades adequadas de substância de referência de cloridrato de tropisetrona e substância de referência de alfa tropinol, dissolver e diluir em um solvente para preparar uma solução mista contendo 40mg de cloridrato de tropisetrona e 0,2mg de alfa tropinol por 1mL.
Método de medição: Aspire com precisão 10 µ L da solução de teste, solução de referência e solução de adequação do sistema, respectivamente, na mesma placa de camada fina, desdobre, seque ao ar e pulverize com solução de teste de iodeto de bismuto e potássio para desenvolvimento de cor.
Requisito de adequação do sistema: A solução de adequação do sistema deve mostrar dois pontos completamente separados.
Limite: Caso a solução teste apresente manchas de impurezas de alfa tropinol, sua cor não deve ser mais escura (0,5%) em relação à mancha principal da solução controle.
-isômero (impureza IV)
Determinar de acordo com o método de-cromatografia líquida de alta eficiência (Regra Geral 0512).
Solução teste: Pegue este produto, pese-o com precisão, dissolva-o na fase móvel e dilua-o quantitativamente para preparar uma solução contendo aproximadamente 1mg por 1mL.
Solução de referência: Pegue uma quantidade apropriada da substância de referência do isômero - do cloridrato de tropisetron, pese-a com precisão, dissolva-a na fase móvel e dilua-a quantitativamente para preparar uma solução contendo aproximadamente 1 µ g por 1mL.
Solução de adequação do sistema: Tomar quantidades apropriadas de padrão de referência de cloridrato de tropissetron e padrão de referência do isômero beta de cloridrato de tropisetron, dissolver e diluir na fase móvel para preparar uma solução mista contendo 1 mg e 1 µ g por 1 mL, respectivamente.
Condições cromatográficas: Usando sílica gel ligada a octadecilsilano como enchimento, solução tampão fosfato (6,8 g de dihidrogenofosfato de potássio, dissolvido em 500 mL de água, 5 mL de trietilamina, diluído para 1000 mL com água, ajustado para pH 3,5 com ácido fosfórico) - metanol (70:30) como fase móvel, comprimento de onda de detecção de 284 nm, injeção volume de 20 µL.
Requisitos de aplicabilidade do sistema: No cromatograma da solução de aplicabilidade do sistema, o número teórico da placa calculado com base no pico do toransetron não deve ser inferior a 2.000, e o grau de separação entre o pico do toransetron e o pico do isômero - deve atender aos requisitos.
Limite: Se houver picos cromatográficos no cromatograma da solução da amostra de teste com o mesmo tempo de retenção do isômero -, a área do pico deverá ser calculada de acordo com o método do padrão externo e não deverá exceder 0,1%.
Método de medição: Meça com precisão a solução de teste e a solução de controle, injete-as separadamente no cromatógrafo líquido e registre o cromatograma.
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