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Pó de cetoconazol, também conhecido como cis-1-acetil-4- [4- [[2- (2,4-diclorofenil) -2- (1H-imidazol-1-ilmetil) -1,3-dioxolan-4-il] metoxi] fenil] piperazina, é um pó cristalino branco a amarelo claro a laranja claro que é inodoro e insípido. A fórmula molecular é C26H28Cl2N4O4, CAS 65277-42-1, e é um medicamento antifúngico imidazol de amplo espectro. É solúvel em clorofórmio, solúvel em metanol, ligeiramente solúvel em etanol e quase insolúvel em água. Estas características de solubilidade são de grande importância para a sua aplicação em formulações farmacêuticas, tais como a seleção de solventes apropriados para a preparação da formulação. Como medicamento antifúngico de amplo espectro da classe dos imidazol, exerce efeitos antifúngicos ao inibir a síntese de ergosterol e aumentar a permeabilidade da membrana celular. É sensível a infecções fúngicas superficiais e profundas.
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Fórmula Química |
C26H28Cl2N4O4 |
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Massa Exata |
530 |
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Peso molecular |
531 |
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m/z |
530 (100.0%), 532 (63.9%), 531 (28.1%), 533 (18.0%), 534 (10.2%), 532 (3.8%), 535 (2.9%), 534 (2.4%), 531 (1.5%) |
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Análise Elementar |
C, 58,76; H, 5,31; Cl, 13,34; N, 10,54; Ó, 12.04 |
Este produto se dissolve facilmente no ácido estomacal e é facilmente absorvido. Quando a acidez do ácido estomacal diminui, pode reduzir a absorção. Após a absorção, é amplamente distribuído no corpo e pode causar inflamação no fluido articular, saliva, bile, urina, leite materno, tendões, tecidos moles da pele, fezes, etc. A penetração da barreira hematoencefálica é fraca e, na maioria dos casos, a concentração do medicamento no líquido cefalorraquidiano é inferior a 1mg/L. Essepó de cetoconazolpode atravessar a barreira sanguínea placentária. A taxa de ligação às proteínas séricas é superior a 90%.
Após uma única administração oral de 200mg e 400mg do produto, os picos de concentração sanguínea (cmax) foram de 3,6mg/L ± 1,65mg/L e 6,5mg/L ± 1,44mg/L, respectivamente. O horário de pico (tmax) é de 1-4 horas. A biodisponibilidade deste produto após as refeições é de aproximadamente 75%. A meia-vida de eliminação sanguínea (t1/2) é de 6,5 a 9 horas. Alguns medicamentos são metabolizados em vários metabólitos inativos no fígado. Excretada principalmente pela bile, apenas 13% da dose administrada é excretada pelos rins, dos quais 2% a 4% são excretados em sua forma original na urina.
Este produto pertence à classe antifúngica imidazol. Possui efeitos antibacterianos e bactericidas sobre fungos, leveduras (Candida, Pityrosporum, Sphingomonas, Cryptococcus), fungos bifásicos e classes de fungos; Exceto para a ordem Entomophthorales, este cetoconazol tem efeitos mais fracos sobre Aspergillus, Sporothrix, certas famílias de esporos escuros e o gênero Trichoderma. O principal mecanismo de ação deste produto é a interferência altamente seletiva na atividade do citocromo P-450 fúngico, inibindo assim a biossíntese do ergosterol na membrana celular do fungo.
Agite uma mistura de 1-acetil-4-4- (4-hidroxifenil) piperazina, cianeto de sódio, dimetil sulfato e benzeno a 40 graus C por 1 hora, em seguida, adicione 2- (2,4-diclorobenzeno) -2- (1H-imidazol-1-ilmetil) -1,3-dioxolan-4-ilmetil metanossulfonato e agite a 100 graus C por um certo período de tempo. O produto da reação é processado para obterPó de cetoconazol.
1. Desprotonação:
Use uma base forte (como hidreto de sódio NaH, embora você tenha mencionado cianeto de sódio NaCN, aqui assumimos NaH) para desprotonar 1-acetil-4- (4-hidroxifenil) piperazina, gerando o intermediário de ânion de oxigênio correspondente.
2. Metilação:
Na presença de uma base forte, o sulfato de dimetila ((CH3 O) ₂ SO ₂) é usado para metilar intermediários desprotonados, produzindo produtos metilados.
3. Reação de condensação:
O produto de metilação é condensado com metanossulfonato de 2- (2,4-diclorobenzeno) -2- (1H-imidazol-1-ilmetil) -1,3-dioxolan-4-ilmetil a uma temperatura mais alta (como 100 graus) para produzir cetoconazol.
4. Pós-processamento:
Obtenha cetoconazol puro por meio de etapas de pós{0}}processamento adequadas, como extração, secagem, concentração e purificação.
Devido à complexidade de escrever diretamente as equações químicas detalhadas de toda a rota de síntese no texto, envolvendo múltiplas etapas e intermediários, fornecerei uma representação simplificada de cada etapa principal:
Etapa 1: desprotonação
C9H12N2O2Ac + NaH→C9H11N2O2−Na+ + AcH
Nota: Ac aqui representa o grupo acetil, e esta etapa geralmente não é escrita diretamente como uma equação química porque é um processo rápido e reversível.
Etapa 2: Metilação
C9H11N2O2- Na++(CH3O) 2SO2 → C9H14N2OMe+Na2SO4+outros subprodutos
Aqui, OMe representa metoxi (CH3-).
Etapa 3: Reação de condensação
C9H14N2O2OMe+C13H11Cl2N2O3S (derivados de imidazol) → C22H22Cl2N3O4 (cetoconazol)+sub-produtos
Nota: A estrutura dos derivados de imidazol aqui foi simplificada e pode envolver rearranjos moleculares mais complexos e formação de ligações em reações reais.
Pós-processamento: as etapas de pós-{0}}processamento normalmente incluem resfriamento da mistura de reação, têmpera (se uma base forte for usada), extração (extração do produto da fase aquosa com um solvente orgânico), secagem (remoção de água da fase orgânica), concentração (remoção do solvente por destilação ou evaporação rotativa) e purificação (como cristalização, separação cromatográfica, etc.).
O cetoconazol é um importante antifúngico imidazol e sua via sintética geralmente envolve múltiplas etapas, incluindo desprotonação, metilação, condensação e outras reações. Este artigo seguirá a rota de síntese a partir da 1-acetil-4- (4-hidroxifenil) piperazina como exemplo, e descreverá detalhadamente o processo de operação de cada etapa e sua equação química correspondente.
Etapas detalhadas e equações químicas
Etapa 1: desprotonação e metilação
Processo de operação:
(1) Preparação de reagentes:
Pese 2,4 partes (em massa, o mesmo abaixo) de 1-acetil-4-(4-hidroxifenil)piperazina e coloque-a em uma garrafa seca de três gargalos. Adicione uma quantidade apropriada de solvente anidro (como dimetilformamida DMF ou dimetilsulfóxido DMSO) para garantir que os reagentes estejam totalmente dissolvidos.
(3) Reação de desprotonação:
Agite em baixa temperatura por um período de tempo (tal como 30 minutos) para desprotonar o grupo hidroxila em 1-acetil-4-(4-hidroxifenil)piperazina, formando um intermediário de ânion de oxigênio.
(2) Adicione hidreto de sódio:
Adicione lentamente 0,4 partes (teoricamente calculadas pela razão estequiométrica, mas geralmente ligeiramente excessiva devido à eficiência e segurança da reação) de hidreto de sódio a 78% em um banho de sal gelado (ou usando outros métodos de resfriamento para diminuir a temperatura do sistema de reação para abaixo de 0 grau). A agitação contínua é necessária durante o processo de adição e a velocidade de alimentação deve ser controlada para evitar o perigo causado pelo superaquecimento local.
(4) Reação de metilação:
Adicione lentamente 75 partes (excesso para melhorar a eficiência da metilação) de sulfato de dimetila, gota a gota, ao sistema de reação. Durante o processo de adição gota a gota, é necessário manter a temperatura baixa e continuar mexendo. O sulfato de dimetila sofre reação de substituição nucleofílica com intermediários de ânions de oxigênio para produzir produtos intermediários metilados.
Equação química:
Devido ao fato de que a desprotonação e a metilação são dois processos contínuos e rápidos, é difícil escrever diretamente equações químicas com limites claros entre elas. Mas podemos fundi-lo numa representação simplificada:
C9H12N2O2 (OH)+NaOH+(CH3O) 2SO2 → C9H14N2O2 (OMe)+H2O+Na2SO4 (e outros sub-produtos)
Observação: a equação acima é apenas uma representação esquemática, e vários sub{0}}produtos podem ser gerados em reações reais, como matérias-primas que não reagiram, solvatos, produtos de hidrólise, etc.
Passo 2: Reação de condensação
Processo de operação:
(1) Aquecimento e agitação:
Aumente gradualmente o sistema de reação até a temperatura ambiente e continue agitando por um período de tempo (como 1 hora) para garantir a reação de metilação completa. Em seguida, aqueça até a temperatura especificada (como 100 graus) e prepare-se para a reação de condensação.
(2) Adicione agente de condensação:
Adicione lentamente 4,2 partes de metanossulfonato de 2- (2,4-diclorobenzeno) -2- (1H-imidazol-1-ilmetil) -1,3-dioxolan-4-ilmetil enquanto agita. Nesta etapa, a velocidade de alimentação precisa ser controlada para evitar reações colaterais causadas por superaquecimento local.
(3) Reação de condensação:
Agite a mistura de reação a 100 graus durante a noite (ou determine o tempo de reação com base nos resultados de monitoramento de TLC/HPLC). Durante este processo, os produtos intermediários da metilação sofrem uma reação de condensação com o agente condensante, formando a estrutura esquelética do cetoconazol.
Equação química:
Devido ao complexo rearranjo intermolecular e à formação de ligações e clivagem envolvidas nas reações de condensação, é difícil escrever equações químicas detalhadas passo a passo. Mas podemos fazer uma afirmação geral:
C9H14N2O2 (OMe)+C13H11Cl2NO3S (derivado de imidazol) → C22H22Cl2N3O3 (esqueleto de cetoconazol)+sub-produtos
Observação: a equação acima também é uma representação esquemática, e os sub-produtos gerados em reações reais podem incluir matérias-primas que não reagiram, solvatos, produtos de hidrólise e possíveis produtos de rearranjo ou isomerização. Além disso, devido à complexidade das condições de reação, tais como temperatura, solvente, tempo de reação, etc., todas elas podem ter impacto no rendimento e na pureza do produto.
Etapa 3: pós-processamento
Processo de operação:
(1) Resfriamento e têmpera:
Após a reação estar completa, primeiro deixe o sistema de reação esfriar naturalmente até a temperatura ambiente. Em seguida, adicione lentamente uma quantidade adequada de água ou água gelada para extinguir a reação, a fim de neutralizar a alcalinidade remanescente e possíveis intermediários ativos. Deve-se ter cuidado durante o processo de têmpera para evitar liberação severa de calor ou geração de gases perigosos.
(3) Secagem e concentração:
Seque a fase orgânica lavada usando dessecantes como sulfato de sódio anidro, carbonato de potássio anidro ou peneiras moleculares para remover a umidade residual. Em seguida, o solvente é concentrado até um determinado volume através de métodos como destilação a vácuo ou evaporação rotativa para obter o produto bruto do cetoconazol.
(2) Extração e Separação:
Transfira a mistura de reação extinta para um funil de separação e adicione uma quantidade apropriada de solvente orgânico (tal como diclorometano, acetato de etila, etc.) para extração. Devido à alta solubilidade do cetoconazol em solventes orgânicos, enquanto a maioria dos sais inorgânicos e-produtos permanecem na fase aquosa, o cetoconazol pode ser transferido da fase aquosa para a fase orgânica através de múltiplas extrações. Após a extração, combinar as fases orgânicas e lavar com solução salina saturada para remover os sais inorgânicos residuais.
(4) Purificação:
O produto bruto do cetoconazol geralmente contém matérias-primas que não reagiram, sub{0}}produtos e impurezas, que precisam ser purificados por métodos de purificação apropriados, como cristalização, recristalização, separação cromatográfica, etc. Ao selecionar solventes e condições de cristalização apropriados (como temperatura, concentração, velocidade de agitação, etc.), o cetoconazol pode ser precipitado na forma de cristal puro, resultando em produtos de alta-pureza.
Pó de cetoconazolfoi sintetizado com sucesso a partir de 1-acetil-4- (4-hidroxifenil) piperazina por meio de reações de desprotonação, metilação e condensação. Através de descrições detalhadas das etapas e equações químicas correspondentes, obtivemos uma compreensão profunda do mecanismo de reação e dos pontos operacionais desta rota de síntese. No entanto, deve-se notar que pode haver múltiplos fatores de influência e incertezas no processo de síntese real, portanto ajustes e otimizações precisam ser feitos de acordo com circunstâncias específicas. Além disso, para obter produtos de cetoconazol de alta pureza e alto rendimento, medidas e métodos apropriados devem ser tomados na etapa de purificação.
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