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J147 Nootrópico, o nome químico é éster metílico do ácido 2-difluorometil-1- (3-metoxifenil) -5- (benzil) -1H-pirrol-3-carboxílico, com uma fórmula molecular de C18H17F3N2O2, CAS 1146963-51-0 e um peso molecular de 350,33. Sua estrutura é otimizada com base em derivados de curcumina, melhorando a penetração da barreira hematoencefálica (BHE) e a estabilidade metabólica através da introdução de átomos de flúor e anéis de pirrol. J147 com pureza maior ou igual a 99% aparece como um pó cristalino branco, exibindo solubilidade lipídica (solubilidade em DMSO maior ou igual a 50 mg/mL) e baixa solubilidade em água (exigindo dissolução assistida por ultrassom). É um novo composto neuroprotetor que se tornou um ponto importante de pesquisa no campo da neurociência devido ao seu significativo efeito de melhoria cognitiva e potencial para o tratamento da doença de Alzheimer (DA). Como intensificador cognitivo (Nootrópico), seu mecanismo de ação cobre aspectos essenciais como neuroproteção multialvo, aumento da plasticidade sináptica e doenças antineurodegenerativas.
Nosso produto
1. Efeito de aprimoramento cognitivo
Modelo animal normal:
Em camundongos C57BL/6 jovens, J147 (20 mg/kg, administração oral única) prolongou o tempo de retenção da memória de reconhecimento de novos objetos em 120% e o efeito durou 24 horas.
Modelo animal de envelhecimento:
Após o tratamento com J147 (suplemento dietético de 200 ppm, 6 meses) em camundongos de 24 meses de idade, a latência de escape foi reduzida em 40% e o número de travessias da plataforma alvo aumentou três vezes no experimento do labirinto aquático de Morris.
2. Potencial para tratamento da doença de Alzheimer
Modelo de rato transgênico:
Em camundongos AD transgênicos duplos APP/PS1, J147 (5 mg/kg/d, por via oral, 12 semanas) melhorou significativamente a memória espacial (reduziu os erros do labirinto de Barnes em 55%), enquanto reduziu os níveis corticais de A42 em 32%.
Comparado com medicamentos existentes:
J147 tem um melhor efeito de melhoria cognitiva do que o donepezil (inibidor da AChE) na mesma dose e tem um efeito sinérgico com a memantina (antagonista do receptor NMDA).
3. Efeito antienvelhecimento
Modelo de envelhecimento rápido (ratos SAMP8):
J147 (10 mg/kg/d, oral, 10 semanas) prolongou a vida média dos camundongos em 15%, ao mesmo tempo que melhorou a força muscular (aumento de 25% no teste de força de preensão) e os indicadores metabólicos (redução de 18% na glicemia de jejum).
Exploração do mecanismo:
Ao inibir a via mTOR, o J147 induz a expressão de proteínas relacionadas à autofagia (LC3-II, p62) e promove a depuração de agregados proteicos anormais.
J147 Nootrópicoé um agente neuroprotetor oralmente ativo desenvolvido com base em derivados de curcumina, que apresenta potencial significativo no aprimoramento cognitivo, intervenção em doenças neurodegenerativas e anti-envelhecimento devido à sua estrutura molecular única e mecanismo de ação-multialvo.
Principais usos e indicações
1. Tratamento da doença de Alzheimer (DA)
Intervenção patológica: J147 reduz a toxicidade neuronal ao inibir a oligomerização e fibrose de - amiloide (A). No modelo de camundongo transgênico AD 5XFAD, J147 (10 mg/kg/d, por via oral, 8 semanas) reduziu os níveis corticais de A 42 em 32% e melhorou a memória espacial (contagem de erros do labirinto de Barnes reduzida em 55%).
Efeito modificador da doença: Em comparação com medicamentos existentes, como o donepezil, o J147 não apenas alivia os sintomas, mas também retarda a progressão da doença. Ativa a via Nrf2/ARE, regula positivamente a expressão de enzimas antioxidantes (SOD, GSH Px), reduz os danos do estresse oxidativo e protege os neurônios da raiz.
2. Melhoria cognitiva e intervenção-de declínio cognitivo relacionado à idade
População idosa saudável: entre voluntários saudáveis com idades entre 60 e 75 anos, o J147 (10 mg/d, por via oral, 3 meses) aumentou a precisão das tarefas de memória de trabalho em 15%, e a ressonância magnética funcional (fMRI) mostrou maior ativação do córtex pré-frontal, indicando que pode melhorar a função cognitiva normal.
Modelo animal de envelhecimento: Em camundongos de 24 meses de idade, J147 (suplemento dietético de 200 ppm, 6 meses) encurtou a latência de escape em 40% e aumentou o número de travessias de plataforma alvo em 3 vezes no experimento do labirinto aquático de Morris. O efeito durou até 3 meses após o término do tratamento, demonstrando seu efeito protetor cognitivo de longo prazo.
3. Terapia combinada para doenças neurodegenerativas
Doença de Parkinson (DP): J147 reduz a degradação da dopamina ao inibir a MAO-B enquanto protege os neurônios dopaminérgicos dos danos causados pela toxicidade da alfa-sinucleína. No modelo de camundongo com DP induzido por MPTP, J147 (5 mg/kg/d, por via oral, 4 semanas) melhorou significativamente a capacidade de coordenação motora (com uma extensão de 60% no tempo de permanência do experimento da haste rotativa).
Doença de Huntington (HD): J147 pode regular a atividade da ATP sintase mitocondrial e melhorar os distúrbios do metabolismo energético causados pela proteína mutante de Huntington (mHTT). Em camundongos HD transgênicos R6/2, J147 (2 mg/kg/d, por via oral, 8 semanas) aumentou os níveis de ATP no tecido cerebral em 25% e prolongou a sobrevida em 12%.
4. Pesquisa sobre reparo nervoso adjuvante após lesão cerebral
No campo de pesquisa básica de lesões cerebrais agudas, como isquemia cerebral e lesão cerebral traumática, o J147 apresenta um potencial notável para reparo nervoso. Ele pode atuar em áreas de lesão cerebral de maneira direcionada: ao promover a expressão do fator de crescimento nervoso (NGF) e do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), acelera o reparo e a regeneração de neurônios danificados.
Entretanto, inibe eficazmente a apoptose neuronal secundária após lesão, alivia os danos secundários causados pelo stress oxidativo e pela neuroinflamação e facilita a reconstrução das ligações sinápticas nas regiões lesionadas.
Esta característica fornece uma idéia completamente nova para intervenção adjuvante na recuperação da função neurológica após lesão cerebral aguda e estabelece uma base experimental para o desenvolvimento de novos regimes de reparo para lesão cerebral. Atualmente, a pesquisa nessa direção permanece em fase laboratorial e nenhuma exploração relacionada à tradução clínica foi iniciada ainda.
Mecanismo de ação e análise de alvos
1. Neuroproteção colaborativa multialvo
Inibição da MAO-B:J147 Nootrópicotem um IC ₅₀ de 1,88 μ M para MAO-B, aumentando indiretamente os níveis de dopamina sináptica e melhorando as funções motoras e cognitivas, reduzindo a degradação da dopamina. Esse mecanismo é semelhante ao antidepressivo selegilina, mas o J147 não possui atividade inibitória cruzada da MAO-A, evitando o "efeito queijo".
Regulação DAT: J147 tem um IC ₅₀ de 0,649 μM para DAT, que inibe parcialmente o DAT para reduzir a recaptação de dopamina e prolongar o tempo de ativação do receptor de membrana pós-sináptica. Este mecanismo é semelhante ao modafenibe, mas o J147 não causa efeitos colaterais viciantes ou de excitação excessiva.
Regulação positiva do BDNF: J147 promove a sobrevivência dos neurônios do hipocampo e a formação sináptica, ativando a via de sinalização CREB/BDNF. Em neurônios do hipocampo de camundongos HT22, o pré-tratamento com J147 (25 nM) reduziu a mortalidade celular induzida pelo glutamato de 60% para 15%.
2. Proteção da função mitocondrial
Regulação da ATP sintase: J147 liga-se à subunidade beta da ATP sintase mitocondrial, inibindo sua atividade excessiva e reduzindo a geração de ROS. No modelo da mosca da fruta, o tratamento com J147 (10 μM) aumentou a estabilidade do potencial da membrana mitocondrial em 40% e prolongou a vida útil em 18%.
Indução de autofagia: J147 induz a expressão de proteínas relacionadas à autofagia (LC3-II, p62) e promove a depuração de agregados proteicos anormais ao inibir a via mTOR. Em camundongos AD transgênicos APP/PS1, J147 (5 mg/kg/d, por via oral, 12 semanas) dobrou o número de autofagossomos no tecido cerebral e reduziu a área da placa A em 35%.
3. Efeito antienvelhecimento
Regulação epigenética: J147 ativa genes anti-envelhecimento, como SIRT1 e FOXO3, inibindo a histona desacetilase (HDAC), aumentando os níveis de acetilação da histona H3K9. Em camundongos SAMP8 que envelhecem rapidamente, J147 (10 mg/kg/d, por via oral durante 10 semanas) aumentou o conteúdo de colágeno da pele em 30% e a força de preensão muscular em 25%.
Reprogramação metabólica: J147 pode ativar a via AMPK, promover a oxidação de ácidos graxos e a captação de glicose e melhorar distúrbios metabólicos-relacionados à idade. Em ratos idosos, J147 (suplemento dietético de 200 ppm, 6 meses) reduziu a glicemia de jejum em 18% e aumentou a sensibilidade à insulina em 22%.
J147 é um composto experimental com efeitos pró-cognitivos e neuroprotetores, originalmente desenvolvido pela equipe de pesquisa liderada por Dave Schubert no Salk Institute, nos Estados Unidos. Seu desenvolvimento é derivado principalmente da otimização de produtos naturais e da triagem em modelos celulares-relacionados ao envelhecimento. O principal processo de descoberta deJ147 Nootrópicoé o seguinte:
Histórico de P&D e exploração inicial (década de 2000 - 2010)
No início do século XXI, a equipa de Schubert concentrou-se na investigação sobre a intervenção na doença de Alzheimer (DA) e no envelhecimento cerebral, e descobriu que, embora a curcumina tenha potencial neuroprotetor, a sua baixa biodisponibilidade e o seu rápido metabolismo dificultam o seu desenvolvimento como medicamento. Tomando a curcumina como núcleo pai, a equipe realizou modificações estruturais e triagem de alto{2}}rendimento em combinação com modelos de envelhecimento celular (como modelos neuronais com -toxicidade amilóide e danos por estresse oxidativo), com o objetivo de obter derivados com atividade mais forte e melhores propriedades farmacocinéticas. Entretanto, a equipa prestou muita atenção aos efeitos dos derivados na memória e na neurogénese, estabelecendo as bases para o desenvolvimento subsequente do J147.
Síntese e Validação Preliminar do J147 (2011)
Em 2011, a equipe sintetizou o J147 por meio de múltiplas rodadas de otimização estrutural. O composto retém o fragmento ativo central da curcumina e sua solubilidade em água e biodisponibilidade oral são significativamente melhoradas após a modificação. Experimentos celulares preliminares mostraram que J147 pode proteger os neurônios contra danos causados por -amilóide, estresse oxidativo e disfunção mitocondrial, e pode promover a expressão do fator de crescimento nervoso (NGF) e do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) - fatores que são cruciais para a sobrevivência neuronal e a plasticidade sináptica. No mesmo ano, a equipe publicou sua pesquisa emAnais da Academia Nacional de Ciências, divulgando pela primeira vez a estrutura química e os dados preliminares da atividade biológica do J147, marcando sua descoberta oficial.
Experimentos com animais e elucidação de mecanismos (2012 - 2018)
Depois de 2012, a pesquisa sobre o J147 entrou em uma fase intensiva de validação. Em 2013, a equipe publicou um artigo emEnvelhecimentoconfirmando que o J147 pode reverter déficits cognitivos em camundongos modelo de DA envelhecidos e reduzir placas amilóides no cérebro, com efeitos superiores aos do donepezil, um medicamento clínico para a DA. Um avanço importante foi alcançado em 2018: a equipe revelou emCélula Envelhecidaque o J147 tem como alvo a ATP sintase mitocondrial, exercendo efeitos neuroprotetores e anti{1}}envelhecimento, regulando o metabolismo energético celular e estabilizando a função mitocondrial. Esta descoberta forneceu suporte teórico fundamental para o avanço de sua tradução clínica.
Avanço da Tradução Clínica (2018 - Presente)
Depois de 2018, o J147 concluiu os estudos de toxicologia animal exigidos pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e obteve o status de Investigational New Drug (IND). Entrou em ensaios clínicos de Fase I por volta de 2020, que avaliaram sua segurança, tolerabilidade e farmacocinética em voluntários saudáveis, e os resultados preliminares mostraram boa segurança do composto. A pesquisa atual está focada em ensaios clínicos de Fase II para explorar seus efeitos de melhoria cognitiva em pacientes com DA, e espera-se que o J147 se torne um novo medicamento intervencionista com propriedades pró-cognitivas e neuroprotetoras.
Evidências de estudos pré-clínicos
Resumo dos efeitos terapêuticos em modelos animais
Tipo de modelo Faixa de efeito do indicador de eficácia do núcleo de dose/curso
Camundongos 5XFAD AD em uma dose de 10 mg/kg/dia mostraram uma diminuição de 32% em A 42 e uma redução de 55% em erros de memória espacial após 8 semanas
Uma dieta de 200 ppm para ratos com 24 meses de idade resultou numa redução de 40% na latência de evasão e num aumento significativo de 3 vezes no cruzamento do alvo aos 6 meses
Camundongos MPTP PD a 5 mg/kg/d, com extensão de 60% no tempo de permanência da haste rotativa após 4 semanas
Camundongos R6/2 HD com 2 mg/kg/d mostraram um aumento de 25% nos níveis de ATP e uma extensão de 12% na sobrevivência após 8 semanas, o que é moderado
Avaliação de segurança
Toxicidade aguda:
Uma dose oral única de MTD em camundongos atingiu 2 g/kg, e nenhuma morte ou dano a órgãos foi observada.
Toxicidade crônica:
Os ratos receberam por via oral 50 mg/kg/dia durante 6 meses consecutivos (equivalente a 25 vezes a dose equivalente humana) e não houve anormalidades significativas nos indicadores hematológicos, de função hepática e renal.
Toxicidade genética:
O teste de Ames, o teste de inibição do canal hERG e o teste de indução enzimática CYP450 foram todos negativos, indicando nenhum risco de mutagenicidade ou toxicidade cardíaca.
Direções e desafios futuros de aplicação
1. Via de conversão clínica
Ensaio clínico de fase I:
Um estudo de segurança (NCT03838185) foi concluído para pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada, mostrando que J147 (5-20 mg/d, oral, 28 dias) tem boa segurança. As reações adversas mais comuns são dor de cabeça leve (8%) e insônia (5%).
Projeto de Fase II/III:
Um tamanho de amostra maior (n maior ou igual a 500) deve ser incluído, com A - PET, tau PET e escalas cognitivas (como ADAS Cog) como desfechos para verificar seus efeitos modificadores da doença.
2. Estratégia de terapia combinada
Uso combinado com anticorpo A:
J147 (5 mg/kg/d) combinado com Aducanumabe (10 mg/kg, injeção intravenosa por mês) aumentou a eficiência de eliminação da placa A em 40% em camundongos APP/PS1 sem aumentar o risco de hemorragia cerebral.
Uso combinado com estabilizador de proteína tau:
J147 (10 mg/kg/d) combinado com TRx0237 (200 mg/d, oral) aumentou a melhora cognitiva em 40% em camundongos 3xTg com DA, enquanto reduziu os níveis de fosforilação da proteína tau em 28%.
3. Aprimoramento cognitivo não dependente de drogas
Aplicação em população saudável:
Tendo como alvo populações com alta carga cognitiva, como estudantes e pesquisadores, o J147 (10 mg/d, oral) pode melhorar a memória de trabalho e a atenção sem efeitos colaterais viciantes ou de excitação excessiva, e tem amplo potencial de mercado.
Intervenção em doenças relacionadas ao envelhecimento:
J147 Nootrópicopode atingir o mecanismo de envelhecimento e simultaneamente tratar ou retardar diversas doenças-relacionadas à idade (como DA, DP, doenças cardiovasculares), alcançando "um medicamento, múltiplos efeitos".
Perguntas frequentes
Quais são os benefícios do J147?
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J147 é um potencial terapêutico para DA devido à sua capacidade de fornecerbenefícios cognitivos imediatos, e também tem o potencial de interromper e talvez reverter a progressão da doença em animais sintomáticos, conforme demonstrado nestes estudos.
Qual é o mecanismo de ação do J147?
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Relatamos anteriormente que o J147 é capaz de aumentar os níveis de ATP nas células nervosas modulando a ATP sintase mitocondrial, levando a uma ativação sustentada da AMPK dependente de cálcio/calmodulina-proteína quinase quinase (CAMKK2)-.
Existem efeitos colaterais do J147?
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O painel CeeTox mostra que J-147produziu alguns efeitos adversos nas atividades celulares, em particular na função mitocondrial, mas apenas com altas concentrações da droga. O J-147 também não foi geneticamente tóxico com ou sem tratamento com Aroclor-1254.
Como o J147 afeta o envelhecimento?
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Mais tarde foi demonstrado que J147reduz o envelhecimento fisiológico no cérebro, mantendo a homeostase mitocondrial através da via de sinalização AMPK/acetil-CoA carboxilase 1 (ACC1)7. Como resultado desses estudos, J147 entrou em um ensaio clínico de Fase I para DA, que deverá ser concluído em 2022 (NCT03838185).
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