Imatinibe CAS 152459-95-5

A síntese do gleevec geralmente começa a partir de materiais de partida específicos, passa pela síntese e transformação de múltiplos intermediários e, finalmente, obtém o produto alvo. A seguir está uma breve descrição de uma rota de síntese típica e suas principais etapas:

O método de síntese usa 4-hidroximetil-N-[4-metil-3-aminofenil] benzamida como matéria-prima e adição de cianamida para obter o intermediário 4-hidroximetil-N-(3-guanidino-4-metilfenil) benzamida (II). O intermediário (II) é condensado com 3-(3-dimetilaminopropinil)piridina para obter o intermediário 4-hidroximetil-N-[4-metil-3-[4-(3-piridina)-2-pirimidina] amino] fenil] benzamida (III). O intermediário (III) reage com cloreto de benzenossulfonil substituído para obter o intermediário 4-[benzenossulfonil metil substituído]-N-[4-metil-3-[4-(3-piridina)-2-pirimidina] amino] fenil] benzamida. Finalmente, o intermediário (IV) reage com metil piperazina para obter Gleevec (V). Essa rota possui processo simples, condições amenas, alta pureza do produto, alto rendimento, baixo custo e é propícia à produção industrial

Etapas detalhadas e equações químicas para a síntese de Gleevec

Este produto é um derivado da fenilalanina e pertence a um novo inibidor da tirosina quinase. Cerca de 95% dos pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) têm pH cromossômico positivo, o que significa que o oncogene ABL no cromossomo 9 é ectópico em relação a um segmento do oncogene no cromossomo 22 denominado região de agrupamento de ponto de interrupção (BCR). Os dois genes se recombinam para produzir a proteína de fusão p-210, que tem maior atividade de tirosina quinase em comparação com a proteína C-ABL normal p-150 e pode estimular a proliferação de leucócitos, levando à leucemia. Este produto inibe fortemente a atividade da tirosina quinase ABL tanto in vitro como in vivo, suprimindo especificamente a expressão de ABL e a proliferação de células BCR-ABL, tornando-o adequado para o tratamento da LMC. Além disso, este produto também pode inibir as tirosina quinases dos receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e do fator de células-tronco (SCF), e pode inibir as reações bioquímicas mediadas por PDGF e SCF, mas não afeta a transdução de sinal de outros fatores estimulantes, como o fator de crescimento epidérmico.

Inibidor do CYP3A4: Após tomar uma dose única de inibidor do cetoconazol (CYP3A4) em indivíduos saudáveis, a exposição ao medicamento ao Gleevec aumentou significativamente (concentração plasmática máxima média (Cmax) e área sob a curva de Gleevec (AUC) aumentaram 26% e 40%, respectivamente). Não há experiência de administração concomitante com outros inibidores do CYP3A4, como itraconazol, eritromicina e claritromicina.

Indutor do CYP3A4: Depois que voluntários saudáveis ​​tomaram rifampicina, a depuração de Gleevec aumentou 3,8 vezes (intervalo de confiança de 90% =3.5-4.3 vezes), mas Cmax, AUC (0-24) e AUC (0-8) diminuíram 54%, 68% e 74%, respectivamente. Em estudos clínicos, verificou-se que a administração simultânea de fenitoína leva a uma diminuição na concentração plasmática de Gleevec, resultando em eficácia reduzida. Resultados semelhantes foram observados em pacientes com glioma maligno tratados com antiepilépticos deus induzidos por enzimas (EIAEs), como carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfofenitoína, fenobarbital e fenobarbital. Em comparação com a toma de EIAEDs em momentos diferentes, a AUC do Gleevec diminuiu para 73%. Outros indutores do CYP3A4, como dexametasona, cetamina, fenobarbital, etc. podem ter problemas semelhantes, portanto o uso simultâneo de indutores de Gleevec e CYP3A4 deve ser evitado. Em dois estudos publicados, a combinação de formulações de extrato de Gleevec e erva de São João resultou em uma diminuição de 30-32% na AUC do produto.

Aumentou a Cmax e a AUC médias da sinvastatina (substrato do CYP3A4) em 2 vezes e 3,5 vezes, respectivamente. Deve-se observar que Gleevec aumenta a concentração plasmática de outros medicamentos metabolizados pelo CYP3A4, como benzodiazepínicos, diidropiridina, antagonistas dos canais de cálcio e outros inibidores da HMG CoA redutase. Portanto, deve-se ter cautela ao tomar este medicamento e substratos do CYP3A4 com janelas de tratamento estreitas (como ciclosporina e pembrozil) simultaneamente.

Em concentrações semelhantes às que inibem a atividade do CYP3A4, também pode inibir a atividade do CYP2D6 in vitro. Portanto, quando tomado simultaneamente com mesilato de Gleevec, pode aumentar a exposição do sistema aos substratos do CYP2D6. Embora nenhum estudo específico tenha sido realizado, recomenda-se cautela.

Também pode inibir a atividade do CYP2C9 e CYP2C19 in vitro, e pode ser observado tempo de protrombina prolongado após tomar varfarina. Portanto, ao iniciar ou alterar a dosagem do tratamento com mesilato de Gleevec, o monitoramento-de curto prazo do tempo de protrombina deve ser realizado se cumarina dupla também for usada.

O efeito inibitório de iGleevec 400 mg duas vezes ao dia no metabolismo do metoprolol induzido pelo CYP2D6 é fraco, com um aumento de Cmax e AUC de aproximadamente 23% para o metoprolol. A combinação de Gleevec e indutores do CYP2D6, como o metoprolol, parece não apresentar fatores de risco para interações medicamentosas e não requer ajuste de dose.