Spray Kisspeptina-10

O câncer de mama é o tumor maligno com maior taxa de incidência entre as mulheres. TNBC é a principal indicação do spray KP-10 devido à sua falta de receptor hormonal, HER2 negativo, alta taxa de metástase (metástase pulmonar/fígado/cérebro) e mau prognóstico.
Efeito in vitro: Para células TNBC (MDA-MB-231, MDA-MB-157), a administração simulada por spray KP-10 (10-100nM) pode inibir a migração celular em 60% -80%, reduzir a invasão em 70%, induzir apoptose em 40% e reverter o fenótipo EMT.

Experimento animal in vivo: modelo de camundongo de xenotransplante TNBC, spray nasal KP-10 (100 μg/spray, duas vezes ao dia, com duração de 6 semanas), o número de nódulos de metástase pulmonar foi reduzido em 85% -95%, a taxa de inibição da metástase hepática atingiu 80%, o volume do tumor foi reduzido em 40% -50% e o período de sobrevivência dos camundongos foi prolongado em 30% -40%.
Potencial de transformação clínica: amostras clínicas confirmaram que a taxa positiva de expressão de GPR54 no tecido TNBC foi de 65%, e a taxa de inibição de metástase do spray KP-10 em pacientes TNBC positivos para GPR54 foi significativamente maior do que a de pacientes negativos, o que pode ser usado como tratamento auxiliar após a cirurgia para prevenir recorrência e metástase.

O melanoma é o tumor de pele mais maligno e de rápida metástase, com metástases pulmonares, hepáticas e cerebrais precoces e uma baixa taxa de sobrevida em 5 anos. O gene KISS1 foi encontrado pela primeira vez no melanoma. O spray KP-10 tem um forte efeito inibitório natural nas metástases do melanoma.
Especificidade do mecanismo: O gene KISS1 é completamente metilado e silenciado no melanoma metastático. O spray KP-10 pode ativar o sinal de desmetilação através do GPR54, restaurar a expressão endógena do KISS1, formar feedback positivo de "KP-10 exógeno → ativação endógena do KISS1 → inibição da metástase" e bloquear efetivamente a metástase.

Efeito in vivo: modelo de camundongo com metástase pulmonar de melanoma B16, spray de inalação de aerossol KP-10 (50 μ g / hora, duas vezes ao dia, 4 semanas), o número de nódulos de metástase pulmonar reduzido em 90% -95%, bloqueando quase completamente a metástase pulmonar; A taxa primária de inibição do crescimento do tumor é de 50% e não há reações tóxicas significativas.
Valor clínico: Pode ser usado como terapia adjuvante para melanoma após cirurgia para eliminar micro metástases; Ou o tratamento paliativo em estágio avançado pode atrasar a progressão da metástase e prolongar a sobrevida.

O câncer endometrial é um tumor maligno comum no trato reprodutivo feminino, que é propenso a infiltração muscular profunda, metástase linfática e metástase à distância na fase tardia. A baixa expressão de KISS1/GPR54 está intimamente relacionada ao mau prognóstico. O spray KP-10 inibe a metástase do câncer endometrial, inibindo a invasão de células cancerígenas, bloqueando a angiogênese linfática e revertendo a EMT.
Efeito in vitro: KP-10 pode inibir a invasão induzida por SDF-1 (taxa de inibição de 70% -80%), reduzir a atividade de MMP-2 e MMP-9, regular positivamente a expressão de E-caderina e inibir a migração celular em células de câncer endometrial (Ishikawa, RL95-2).

Efeito in vivo: modelo de xenotransplante de câncer endometrial, spray de mucosa oral KP-10 (100 μ g / hora, duas vezes ao dia, 6 semanas), taxa de metástase linfática reduzida em 60%, taxa de inibição de metástase à distância (pulmão / fígado) atingiu 75%, e a profundidade da invasão tumoral foi significativamente reduzida.
Significado clínico: Pode ser usado para prevenir micrometástases linfáticas após cirurgia precoce de câncer endometrial; A radioterapia e a quimioterapia combinadas em estágio tardio podem aumentar a inibição da metástase e melhorar o prognóstico.

O câncer de próstata é propenso a metástases ósseas (com uma taxa de incidência de 80%), causando dores ósseas, fraturas, compressão da medula espinhal e afetando seriamente a qualidade de vida. O spray KP-10 pode inibir a metástase óssea do câncer de próstata, inibindo a invasão de células cancerígenas da próstata, bloqueando a quimiotaxia do microambiente ósseo e inibindo a atividade dos osteoclastos.

Características do mecanismo: As células do câncer de próstata expressam altamente o GPR54, e o KP-10 pode bloquear a quimiotaxia óssea mediada por CXCR4/SDF-1, inibindo a migração das células cancerígenas para o tecido ósseo; Inibindo simultaneamente a diferenciação e atividade dos osteoclastos, reduzindo a destruição óssea e aliviando a dor óssea.
Efeito in vivo: O modelo de camundongo com metástase óssea de câncer de próstata PC-3, spray nasal KP-10 (100 μg/hora, duas vezes ao dia, 8 semanas), reduziu o número de metástases ósseas em 70% -80%, reduziu significativamente o grau de destruição óssea, aliviou o comportamento de dor óssea dos camundongos e prolongou o período de sobrevivência em 25%.

A quimioterapia é o principal tratamento para tumores avançados, mas altas doses são altamente tóxicas, propensas à resistência aos medicamentos e têm baixa eficácia no tratamento de micro metástases. O spray KP-10 combinado com quimioterapia (cisplatina, paclitaxel, doxorrubicina) pode inibir sinergicamente a metástase, sensibilizar a quimioterapia, reduzir a dose de quimioterapia e reduzir a toxicidade.

Mecanismo colaborativo: KP-10 reverte a EMT, restaurando a sensibilidade das células cancerígenas resistentes aos medicamentos quimioterápicos; Inibir a angiogênese tumoral e aumentar o enriquecimento de drogas quimioterápicas em tecidos tumorais; Induzindo a apoptose de células cancerígenas e matando sinergicamente as células cancerígenas com medicamentos quimioterápicos.
Efeito combinado: No modelo TNBC, o spray KP-10 + paclitaxel em dose baixa (1/2 dose convencional) pode inibir a metástase pulmonar em 90%, o que é superior ao paclitaxel sozinho (50%) ou ao KP-10 sozinho (70%); A dosagem dos medicamentos quimioterápicos foi reduzida em 50%, a toxicidade foi reduzida em 60% e a sobrevivência dos camundongos foi ampliada em 40%.

Tumores altamente metastáticos (como melanoma e TNBC) geralmente apresentam sensibilidade reduzida ao KP-10 devido ao silenciamento da metilação dos genes KISS1/GPR54. Combinado com drogas de desmetilação (dexitabina, azacitidina), a metilação transgênica reversível e a expressão regulada positivamente de GPR54 aumentaram significativamente o efeito de inibição de transferência do spray KP-10.

Mecanismo de sensibilização: As drogas desmetilantes inibem a DNA metiltransferase, restauram a expressão do gene KISS1/GPR54 e fazem com que as células cancerosas reexpressem GPR54, aumentando a sensibilidade ao KP-10 em 3-5 vezes.
Efeito combinado: No modelo de melanoma, dexitabina + spray KP-10, a taxa de inibição da metástase pulmonar atingiu 95%, significativamente superior à do KP-10 sozinho (70%); A expressão de GPR54 foi regulada positivamente 4 vezes e a taxa de apoptose das células cancerígenas aumentou 2 vezes.