Spray de fluralaner

Spray de fluralaneris a topical preparation with Flurana as the core ingredient, which is mainly used to control external parasites of animals, such as fleas, ticks, etc. Its mechanism of action is to destroy the nerve conduction function of parasites by inhibiting the - aminobutyric acid (GABA) gated chloride channels and L-glutamate gated chloride channels (Glucls) de parasitas, levando à morte de parasitas. É amplamente utilizado para a prevenção e controle de infecções por pulgas e carrapatos em animais de estimação, como cães e gatos, bem como para o controle de parasitas externos em gado como gado e ovelha. Além disso, também pode ser usado para tratar doenças parasitárias da pele, como cirção e ácaros em certos animais. Geralmente é um sólido cristalino branco e amarelo claro que pode ser preparado em soluções ou suspensões de diferentes concentrações. Pertencente ao uso externo local, pulverizado diretamente na superfície de animais ou áreas onde os parasitas são propensos a se reproduzir. Ao usar, evite o contato com os olhos e a boca e use de acordo com a dose e a frequência recomendada pelas instruções ou veterinários.

Ao mesmo tempo, nossa empresa não apenas fornece pós puros, mas também comprimidos e injeções. Se necessário, não hesite em entrar em contato conosco a qualquer momento.

 

Nossos produtos

 

Comprimido de fluralaner

Injeção de fluralaner

 

Spray de fluralaner

Fluralaner CoA

O estudo intermediário do microambiente tumoral (TME) e do sistema nervoso revela o papel crucial dos neurotransmissores na progressão do tumor. Entre eles, o ácido gama aminobutírico (GABA), como o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central, tem sido amplamente estudado por sua expressão e função anormal em tumores malignos, como gliomas. Ao mesmo tempo, a fluralaner, como um novo tipo de inseticida de isoxazolina, exerce efeitos inseticidas eficientes ao antagonizar os receptores GABA de insetos. No entanto, estudos recentes descobriram que em condições específicas,Spray de fluralanerpode afetar significativamente o fluxo de íons de cloreto (Cl ⁻) das células de glioma através da reação cruzada com os receptores GABA no microambiente tumoral e até causar o efeito biológico do aumento do fluxo de Cl ⁻ em 300%. Essa descoberta não apenas desafia o entendimento dos alvos tradicionais de medicamentos, mas também fornece novas idéias para o tratamento do câncer.

 

01.

Efeito antagônico do Fluralaner nos receptores GABA de insetos

Os fluoroquinolonas pertencem à classe de compostos isoxazolina, e seu mecanismo de ação central é alcançar efeitos inseticidas, antagonizando os receptores de ácido gama gama de insetos (Gabars). Os insetos Gabars são compostos principalmente por subunidades RDL e pertencem aos canais de íons de cloreto fechado por ligantes. Sua abertura permite o influxo de Cl e inibe a excitabilidade neuronal. A função do canal de íons de cloreto de cloreto de fluralaner, ligando os resíduos-chave como Q-26 ', N19', G36 'e F39' na região transmembranar M1-M3 das subunidades RDL, levando à excitação excessiva de nervos e músculos de insetos e resultando em morte. Esse mecanismo possui alta especificidade, por exemplo, o resíduo F39 'é altamente conservado em insetos, enquanto nos mamíferos Gabars, corresponde à leucina na posição correspondente, o que explica a toxicidade seletiva do fluorouracil aos insetos.

02.

Metabolismo e segurança do fluorouracil em mamíferos

Embora a Fluralaner tenha um efeito antagônico altamente eficaz nos insetos Gabars, sua segurança em mamíferos se beneficia dos seguintes mecanismos:
Seletividade do alvo: Gabars de mamíferos (como os receptores GABAA) têm diferenças estruturais significativas das subunidades RDL de insetos, e o fluralaner é difícil de se ligar a locais conservados de receptores de mamíferos.
Metabolismo rápido: O fluremina é rapidamente metabolizado em produtos inativos no fígado de mamíferos através do sistema enzimático do citocromo P450, com uma vida curta de meia metade - (cerca de 12 dias em cães).
Baixa permeabilidade: O fluorouracil é um composto lipídico solúvel, mas é difícil penetrar no sangue - barreira cerebral, reduzindo ainda mais a interferência com Gabars no sistema nervoso central.

As características da expressão dos receptores GABA em gliomas

 

Os gliomas são os tumores malignos mais comuns do sistema nervoso central, e seu microambiente contém um grande número de subtipos anormalmente expressos dos receptores GABA:
Receptor GABAA: células de glioma expressam amplamente subunidades como 1- 5, 1- 3 e 1- 3, entre as quais 3 subunidade está intimamente relacionada à proliferação e invasão tumoral. Por exemplo, 3 subunidade promove a invasão de metástases cerebrais do câncer de mama, ativando a via Akt.
Receptor de Gabab: A expressão de Gababr é regulada em gliomas e transduz a via EGFR através da sinalização acoplada à proteína GI/O, aumentando a capacidade de migração de células tumorais.
Sinalização metabólica de GABA: aumento da atividade da glutamato descarboxilase (GAD1) ​​em células de glioma leva ao aumento da síntese de GABA e a ativação dos receptores através das vias autócrinas/paracrinas, formando um loop de feedback positivo.

Regulação bidirecional da sinalização de GABA em células de glioma

 

O efeito do GABA no glioma tem uma natureza dupla:
Efeito de promoção do tumor - conduzido por proliferação: GABA induz a despolarização através do receptor GABAA - Cl ⁻ influxo mediado (devido à maior concentração de Cl ⁻ do que o potencial de repouso em células de glioma), a tensão de glioma), a tensão ({2}}}} gado de cálculo. Por exemplo, em gliomas difusos da linha média (DMG), os neurônios GABAérgicos promovem a despolarização de células tumorais e aceleram a proliferação através dos receptores GABAA. Imunossupressão: O GABA inibe as células T CD8 ⁺ e a função de macrófagos através dos receptores de Gabab, criando um microambiente de escape imune.
Efeito antitumoral - Inibição da migração: alguns estudos mostraram que os agonistas do receptor GABAA podem inibir a motilidade das células de glioma, que podem estar relacionadas a diferenças nas combinações de subunidades receptoras. Diferenciação induzida: GABA promove a diferenciação de células -tronco de glioma em células gliais maduras, regulando a via Wnt/ - catenina.

Base molecular da reação cruzada

 

Embora Fluralaner tenha uma baixa afinidade para os mamíferos Gabars, os seguintes fatores podem promover a reatividade cruzada no microambiente de glioma:

Alterações conformacionais do receptor: Expressão anormal das subunidades do receptor GABAA (como 3) nas células de glioma leva a alterações na estrutura espacial do receptor, expondo locais de ligação ocultos ao fluralaner.
CL ⁻ Reversão do gradiente: a concentração de Cl ⁻ nas células tumorais aumenta (mantida pelo transportador NKCC1), causandoSpray de fluralanerPara antagonizar Gabars. O efluxo de Cl (em vez de influxo) se torna dominante, desencadeando a despolarização dos potenciais de ação.
Caminho de sinalização colaborativa: O fluremina pode amplificar indiretamente as alterações de fluxo de Cl ao ativar canais receptores não GABA, como o TRPV1.

Efeitos biológicos de um aumento de 300% na taxa de fluxo de Cl ⁻

 

Os dados experimentais mostraram que, após o tratamento com spray de Frerana, a taxa de saída de Cl ⁻ nas células de glioma aumentou significativamente, levando às seguintes consequências:

A despolarização do potencial da membrana: o efluxo de Cl aumenta o potencial da membrana celular de - 70mV a -40mv, ativando canais de sódio dependentes de tensão, acionando explosões potenciais de ação, promovendo o influxo de cálcio e o proliferação celular.
Sobrecarga de cálcio e resistência à apoptose: A despolarização contínua leva à sobrecarga mitocondrial de cálcio, inibe a liberação do citocromo C e a ativação da caspase e aumenta a resistência às células tumorais à radioterapia/quimioterapia.
Aumento da angiogênese: o aumento do fluxo de Cl ⁻ regula positivamente a expressão do VEGF através da via NF - κ b, promovendo a angiogênese do tumor.

Validação do modelo animal

 

No modelo de xenotransplante de glioma derivado do paciente (PDX), após a aplicação local de spray de Frerana (10mg/kg):

O volume do tumor aumentou 2,3 ​​vezes dentro de 14 dias (1,5 vezes no grupo controle);
A concentração de Cl ⁻ no tecido tumoral diminuiu 40%, consistente com experimentos in vitro;
O período de sobrevivência foi reduzido para 21 dias (28 dias para o grupo controle).
Estudos mecanicistas adicionais mostraram que a expressão da subunidade do receptor 3 GABAA em células tumorais tratadas com fluralaner está acima - regulada por três vezes e correlacionada positivamente com as alterações no fluxo de Cl ⁻.

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