Injeção de cimetidina

1.1 Localização do receptor H₂ e transdução de sinal
Na mucosa gástrica animal, os receptores H₂ estão distribuídos principalmente na membrana externa das células parietais e pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G (GPCR). Quando a histamina se liga ao receptor H₂, ela ativa a proteína Gs, que por sua vez ativa a adenilato ciclase (AC), catalisando o ATP para produzir adenosina monofosfato cíclico (cAMP). O CAMP atua como um segundo mensageiro, ativando a proteína quinase A (PKA), levando à fosforilação da bomba de prótons apical das células parietais (H ⁺/K ⁺ - ATPase) e iniciando a secreção de ácido gástrico.

Evidência experimental em animais:

Experimentos in vitro na mucosa gástrica de ratos mostraram que a cimetidina inibiu o acúmulo de AMPc induzido pela histamina de maneira-dependente da dose, com um valor IC50 de 42 nM, consistente com os dados de cinética de ligação ao receptor.
No modelo de fístula gástrica canina, a injeção intravenosa de cimetidina (5 mg/kg) reduziu significativamente a secreção basal de ácido gástrico em 70%, e o efeito inibitório foi positivamente correlacionado com a concentração sanguínea da droga.

1.3 Regulação dinâmica da secreção de ácido gástrico
Inibição da secreção basal de ácido gástrico:

Em um modelo de fístula gástrica crônica em cães, a infusão intravenosa contínua de cimetidina (2 mg/kg/h) pode reduzir a secreção noturna de ácido gástrico em 85%, e o efeito dura mais de 8 horas.
Experimentos in vitro na mucosa gástrica de ratos mostraram que a inibição da secreção basal de ácido gástrico pela cimetidina era dependente da concentração, com um valor de CE ₅₀ de 0,3 μM.
Estimular a inibição da secreção de ácido gástrico:

Experimentos na mucosa gástrica de suínos mostraram que a cimetidina pode bloquear a secreção de ácido gástrico induzida pela pentagastrina (1 μg/kg/h), com uma taxa de inibição de 65%.
No modelo canino, as taxas inibitórias da cimetidina na secreção de ácido gástrico estimulada por hipoglicemia induzida por insulina (0,1 U/kg IV) ou cafeína (50 mg/kg IV) foram de 58% e 62%, respectivamente.

2.1 Expressão de receptores H₂ de células imunes
Linfócitos T:

A análise de citometria de fluxo de células T do baço de camundongo mostrou que a taxa de expressão de receptores H₂ na superfície das células T CD4 ⁺ atingiu 65% e as células T CD8 ⁺ foi de 42%.
A experiência com fragmentos de membrana de linfócitos de rato confirmou que o receptor H₂ está acoplado à proteína Gs e pode regular positivamente a expressão do receptor de IL-2 após a activação.
Macrófagos:

A cultura de macrófagos peritoneais de cobaia mostrou que a ativação do receptor H₂ pode inibir a secreção de TNF - induzida por LPS, com um valor IC50 de 10 μM.
Experimentos em células mononucleares do sangue periférico em cães mostraram que a cimetidina (50 μM) pode bloquear o aumento da secreção de IL-6 induzida pela histamina (10 μM).

2.3 Regulação da adesão de células imunes
Inibição da expressão de selectina:

A cultura de células endoteliais da aorta de rato mostrou que a cimetidina (50 μM) poderia bloquear a regulação positiva da expressão da E-selectina induzida pela histamina (10 μM), com uma taxa de inibição de 75%.
No modelo de isquemia{0}}reperfusão miocárdica canina, o grupo de tratamento com cimetidina mostrou uma redução de 50% na infiltração de neutrófilos, que foi associada a uma diminuição na expressão da P-selectina.
Regulação da atividade da integrina:

O experimento de migração de linfócitos de camundongos mostrou que a cimetidina (25 μM) pode inibir a adesão da integrina LFA-1 ao ICAM-1, com um valor IC50 de 15 μM.
No modelo de transplante de córnea de coelho, o tempo de sobrevivência do tecido transplantado no grupo de tratamento com cimetidina foi prolongado em 3 dias, e o mecanismo envolveu a inibição da infiltração de células T.

3.2 Inibição da função das células endoteliais
Inibição de migração:

Experimentos de raspagem em células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) mostraram que a cimetidina (25 μM) pode inibir o VEGF (10 ng/mL) - induziu a migração celular com uma taxa de inibição de 60%.
A cultura de células endoteliais microvasculares do cérebro de camundongos mostrou que a cimetidina (50 μM) pode bloquear a formação luminal induzida pelo gel da matriz, com um valor IC50 de 20 μM.
Indução de apoptose:

O experimento sobre apoptose de células endoteliais da aorta suína mostrou que a cimetidina (100 μM) pode induzir a ativação da caspase-3 com uma taxa de apoptose de 35%.
No modelo de neovascularização da córnea de coelho, o número de corpos apoptóticos nas células endoteliais aumentou 2,5 vezes no grupo de tratamento com cimetidina.

4.1 Características de inibição da enzima CYP450
Ensaio de atividade enzimática:

O experimento microssomal de fígado de rato mostrou que a cimetidina (50 μM) pode inibir a atividade do CYP1A2 em até 80% e reduzir a atividade do CYP3A4 em 65%.
No modelo farmacocinético de cães, a cimetidina (10 mg/kg IV) pode aumentar a AUC do diazepam em 2,3 vezes e reduzir o CL em 55%.
Pesquisa de mecanismo:

Experimentos de docking molecular mostraram que a cimetidina forma uma ligação de coordenação com o ferro heme no sítio ativo do CYP3A4, estabilizando o complexo inibidor da enzima.
A cultura de células hepáticas de rato mostrou que a cimetidina (25 μM) pode regular negativamente a expressão do mRNA do CYP2C11 com uma taxa de inibição de 70%.