bromidrato de escopolamina(link do produto:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-hydrobromide-powder-cas-114-49-8.html) é uma droga comum com vários efeitos terapêuticos, como estrabismo anticolinérgico, anestésico e neuropático. De acordo com várias tentativas sintéticas de Shaanxi Achieve chem-tech Co., Ltd Chemical Laboratory, sua estrutura química contém vários anéis, ésteres e glicosídeos de colina hidrolisados, portanto, existem muitos métodos sintéticos. Este artigo analisará os princípios, características, vantagens e desvantagens desses métodos e discutirá suas aplicações clínicas.
1. Método de síntese de Trost:
O bromidrato de escopolamina é um alcaloide orgânico com vários efeitos, como anticolinérgico, antinarcótico, antidepressivo e ansiolítico. É um fármaco amplamente utilizado na medicina clínica. A síntese de Trost é um método eficaz para a preparação de bromidrato de escopolamina. A vantagem deste método é que as condições de reação são suaves e o rendimento é alto, mas ele precisa usar catalisadores e reagentes caros, e há certos riscos ambientais e de segurança.
O princípio básico do método de síntese de Trost é introduzir a necessária estrutura de anel de quatro membros na molécula precursora de escopolamina através da reação de Detroit e, finalmente, obter bromidrato de escopolamina. Aqui estão as etapas detalhadas:
(1) Preparação da molécula precursora de escopolamina
Primeiro, a molécula precursora da escopolamina precisa ser preparada. Essa molécula precursora geralmente reage com atropina e cloroacetimida para produzir N-acetilatropina. A reação foi realizada à temperatura ambiente e 1,5 equivalentes de trimetilamina foram adicionados à solução de reação para promover a reação. Após a reação, diluir com água, ajustar o pH para cerca de 10 com NaOH, extrair o produto da solução reacional, ajustar o pH para 8-9 novamente com NaOH e, finalmente, obter a molécula precursora desejada de escopolamina.
(2) Apresentando uma estrutura em anel de quatro membros
Dissolva as moléculas precursoras de escopolamina preparadas em uma solução mista de dimetil sulfóxido (DMSO) e água e, em seguida, adicione hidróxido de sódio (NaOH) para fazer o pH entre 9-10. Neste ponto, tetraciclina TIPSO (2,3,4,6-tetra-O-isopropilideno- -D-glicose pentaacetato) e acetofenona de sódio (NAS) foram adicionados. Após o início da reação, uma estrutura poliédrica Troposfere amarela aparecerá na solução, que é uma estrutura em anel de quatro membros recém-produzida.
(3) Clivagem de tetraciclina e remoção de TIPSO
A reação de exclusão foi deixada em repouso por 1 hora e, em seguida, uma certa quantidade de metanol aquoso foi adicionada para promover o perfil de extensão das moléculas precursoras de escopolamina e tetraciclina TIPSO e NAS. Posteriormente, tetraciclina TIPSO e NAS foram removidos com ácido clorídrico concentrado e hidróxido de sódio foi adicionado à solução para ajustar o pH para 8-9. Eventualmente, um precipitado sólido branco se formará, que é o bromidrato de escopolamina desejado.
Em conclusão, a síntese de Trost melhorou muito a eficácia e a estabilidade da escopolamina ao introduzir uma estrutura de anel de quatro membros eficaz. Este método é simples e viável e é um método muito importante para a produção de escopolamina.
2. Método de síntese de Robinson:
O bromidrato de escopolamina é um medicamento anticolinérgico usado para tratar enjôo, distúrbios gastrointestinais e distúrbios do movimento, entre outros. O método de síntese de Robinson é um dos métodos eficazes para a síntese de bromidrato de escopolamina. O método consiste em construir uma estrutura de anel de quatro membros por meio de duas etapas principais de reação e convertê-la em bromidrato de escopolamina com ácido bromídrico. A seguir estão as etapas detalhadas:
(1) Síntese de 2-metoxicarbonilpiridina-5-ácido carboxílico
Primeiramente, é necessário preparar o ácido 2-metoxicarbonilpiridina-5-carboxílico, que é um intermediário sintético do bromidrato de escopolamina. A reação requer 2-hidroxipiridina e cloreto de acetila como materiais de partida e é realizada na presença de uma base. Primeiro, adicione hidróxido de sódio gota a gota a 2-hidroxipiridina com acetona para gerar sal de sódio e, em seguida, adicione cloreto de acetila. Após a conclusão da reação, a acidificação fornece ácido 2-metoxicarbonilpiridina-5-carboxílico.
(2) Preparação de 7-metoxicarbonilpiridin[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-ona por ciclização
Em seguida, você precisa usar 2-metoxicarbonilpiridina-5-ácido carboxílico para sintetizar 7-metoxicarbonilpiridina[4,3-e]-1,2,4- triazol-8(1H)-ona, moléculas precursoras de bromidrato de escopolamina. Esta etapa de reação é realizada pela reação de fechamento do anel de Robinson. Primeiro, NaOEt foi adicionado em etanol e o ácido 2-metoxicarbonilpiridina-5-carboxílico foi dissolvido com acetato de etila. Em seguida, uma quantidade muito pequena de catalisador de aldeído é adicionada ao reagente e o catalisador atua como um iniciador do reagente. À medida que a reação prossegue, a formação de compostos cíclicos torna-se cada vez mais aparente. Nesse processo, é preciso ficar atento a fatores como a concentração do reagente, o tempo de reação, a quantidade de catalisador adicionada e a escolha do solvente, para que a reação possa ser regulada.
(3) Preparação de bromidrato de escopolamina por redução de hidrogenação
Por fim, 7-metoxicarbonilpiridin[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-ona precisa ser convertido em bromidrato de escopolamina. Isso pode ser realizado por uma reação de redução de hidrogenação, geralmente sob condições ácidas. Primeiro, coloque 7-metoxicarbonilpiridin[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-ona e PtO2 como catalisador no balão de reação, em seguida, adicione hidrogênio e reaja por cerca de 6 horas. A solução reaccional foi extraída com acetato de etilo e o pH foi ajustado com NaOH e depois dissolvido com ácido bromídrico para gerar o bromidrato de escopolamina desejado.
Em conclusão, o método de síntese de Robinson constrói a estrutura de anel de quatro membros do bromidrato de escopolamina por meio de duas etapas de reação principais, a saber, reação de fechamento do anel de Robinson e reação de redução de hidrogenação e, finalmente, sintetiza com sucesso o bromidrato de escopolamina. O método de síntese de Robinson tem as características de menos etapas de reação e operação simples, mas é fácil de ser poluído, o rendimento é baixo e são necessários mais reagentes. É um método eficaz para a preparação de bromidrato de escopolamina.
3. Método de síntese enzimática:
A síntese enzimática é um método novo e ecológico para a síntese eficiente de bromidrato de escopolamina em condições de reação suaves. A síntese enzimática refere-se ao método de usar a catálise enzimática para promover reações de síntese orgânica, sintetizando, assim, de forma eficiente e seletiva as moléculas alvo. Diferente do método de síntese química tradicional, o método de síntese enzimática tem as vantagens de alta eficiência, esverdeamento, suavidade, etc.
A síntese enzimática do bromidrato de escopolamina é catalisada por enzimas naturais, que são enzimas naturais altamente específicas que podem catalisar eficientemente a formação de ligações amida entre os grupos carboxila e amino nas moléculas de bromidrato de escopolamina. As etapas específicas da síntese enzimática do bromidrato de escopolamina são as seguintes:
Etapa 1: Enzima de pré-tratamento
Primeiro, o pré-tratamento enzimático do bromidrato de escopolamina é necessário para ativar e estabilizar a enzima. O processo de tratamento inclui principalmente as etapas de extração, refino, concentração e liofilização da enzima, o que pode melhorar a eficiência catalítica e a estabilidade catalítica da enzima.
Passo 2: Trate o substrato antes da reação
Adicione o substrato necessário para sintetizar bromidrato de escopolamina no sistema de reação. O substrato precisa ser pré-tratado primeiro e, por meio de algumas reações químicas, pode se combinar melhor com a enzima da reação e formar um complexo. Em geral, o pré-tratamento do substrato pode ser obtido por métodos como cromatografia em coluna de gel de agarose ou cromatografia de afinidade reticulada.
Etapa 3: reação enzimática
A substância pré-tratada com substrato e a enzima pré-tratada são misturadas e reagidas sob condições de reação adequadas. As condições de reação geralmente incluem vários fatores, como valor de pH, temperatura, tempo de reação e concentração de reagente. O sistema de reação precisa ser mantido na faixa adequada de temperatura e pH para alcançar a melhor atividade catalítica da enzima. O tempo de reação varia dependendo da concentração dos reagentes, e o tempo geral é de cerca de várias horas.
Passo 4: Fim da reação
Quando a reação termina, alguns métodos precisam ser usados para tratar o sistema de reação. De um modo geral, o sistema de reação pode ser tratado com solvente, evaporação ou algum método químico para remover impurezas indesejadas e tornar o produto mais puro.
Passo 5: Isolar e purificar o produto
Produtos de bromidrato de escopolamina de alta pureza podem ser obtidos por métodos apropriados de separação e purificação, como destilação em contracorrente, extração, cromatografia em coluna, etc.
Vantagens do método de síntese enzimática do bromidrato de escopolamina:
(1) Ambientalmente amigável e verde: Em comparação com os métodos tradicionais de síntese química, a síntese enzimática não requer uma grande quantidade de solventes tóxicos e nocivos, reagentes e outras substâncias, por isso é ecologicamente correto e verde.
(2) Seletividade eficiente: O método de síntese enzimática pode catalisar eficientemente a síntese de produtos alvo e tem alta seletividade, de modo que pode reduzir a quantidade de produtos residuais e a quantidade de catalisador enzimático usado.
(3) Alta pureza do produto: O produto produzido pelo método de síntese enzimática tem alta pureza e baixo teor de impurezas, portanto, nenhuma etapa de purificação adicional é necessária, o que pode economizar tempo e custo.
(4) Condições de reação suaves: As condições de reação do método de síntese enzimática são relativamente suaves, e a temperatura de reação é geralmente entre a temperatura ambiente e 40 graus, para que possa manter a estrutura natural e a atividade fisiológica do substrato de reação e manter efetivamente o configuração tridimensional da molécula original e função principal.
(5) Ampla perspectiva de industrialização comercial: A enzima é um biocatalisador que existe amplamente na natureza e tem amplas perspectivas de aplicação. Devido à grande demanda por bromidrato de escopolamina, amplas perspectivas de mercado e valor econômico significativo, a síntese enzimática de bromidrato de escopolamina tem a vantagem de amplas perspectivas para industrialização comercial.
Em conclusão, a síntese enzimática do bromidrato de escopolamina é um método sintético eficiente, ecológico, de alta seletividade e alta pureza com amplas perspectivas de aplicação. Este método pode fornecer um novo caminho para a produção industrial de bromidrato de escopolamina.