Cloridrato de Epinefrinaé um pó cristalino branco. Sua aparência pode ser julgada observando sua cor, forma e tamanho. O aparecimento do DL-ADRENALINA HYDROCHLORIDE é resultado de fatores como pureza, modo de preparo e armazenamento. Solúvel em água, pode formar uma solução límpida. Também é solúvel em alguns solventes orgânicos, como metanol e clorofórmio. Sua solubilidade está relacionada com a temperatura e o valor do pH. O índice de refração é 1,57. O índice de refração é o grau em que a luz é desviada quando viaja do ar para um material. A medição do índice de refração pode ser usada para determinar a pureza e a estrutura das substâncias. é um importante composto usado em pesquisas biológicas, médicas e químicas. A droga deste produto final é amplamente utilizada no tratamento de doenças do sistema cardiovascular, tratamento de asma, anestesia local e outros métodos de tratamento. No entanto, deve-se notar que este produto é um produto químico primário e é usado apenas para fins de pesquisa científica.
Este artigo discutirá vários métodos sintéticos de cloridrato de DL-epinefrina:
1. Método de síntese de noradrenalina para adrenalina para cloridrato de DL-epinefrina:
Este método de síntese precisa partir da Noradrenalina, e através de um composto intermediário (4-Metoxifenilacetona), sob a catálise de aditivos alimentares, duas reações convertem a Noradrenalina em Adrenalina. A adrenalina é então submetida a alquilação e desproteção de N-Boc com proteção do grupo OH para dar cloridrato de DL-adrenalina.
1.1. Síntese de Noradrenalina em Adrenalina:
A noradrenalina é um importante neurotransmissor, e sua via de síntese no corpo humano se dá principalmente pela ação da dopamina-hidroxilase para catalisar a conversão da dopamina. Os íons de cobre na dopamina-hidroxilase desempenham um importante papel catalítico nesta reação. Durante esta reação, a dopamina é oxidada a ácido dopaico sob a catálise da carboxilase e depois convertida em noradrenalina sob a catálise da dopamina-hidroxilase.
A estrutura da Noradrenalina é muito semelhante à da Adrenalina, exceto que há um grupo hidroxila extra na estrutura molecular. Portanto, com base na Noradrenalina, a Adrenalina pode ser obtida apenas pela oxidação de átomos de hidrogênio a grupos hidroxila por meio de reações enzimáticas.
1.2. Síntese de adrenalina para cloridrato de DL-epinefrina
A adrenalina é um composto com importantes atividades farmacológicas, por isso tem sido amplamente utilizada no campo da medicina moderna. No entanto, ambos os centros quirais na adrenalina são assimétricos, por isso tem dois isômeros, ou seja, canhoto e destro. Além disso, as atividades farmacológicas desses dois isômeros são bastante diferentes. Portanto, atenção especial deve ser dada ao controle da seletividade quiral ao preparar adrenalina.
As etapas sintéticas do cloridrato de DL-epinefrina são as seguintes:
(1) Oxidação de Adrenalina a DL-epinefrina por N-hidroxissuccinimida como um agente oxidante:
Durante este processo, DL-epinefrina foi primeiro adicionada a N-hidroxissuccinimida dissolvida em acetona, agitada lentamente e aquecida a 62-64 graus durante a adição, e as condições de reação foram mantidas por 4 horas. Depois que a reação foi concluída, a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, o aminoácido produzido foi removido por filtração e o cloridrato de DL-epinefrina produzido foi separado da solução de reação por HCl concentrado.
(2) Purificação de cloridrato de DL-epinefrina:
Ao adicionar uma solução mista de ácido clorídrico anidro e etanol ao produto da reação, o cloridrato de DL-adrenalina é purificado para obter cristais do cloridrato de DL-adrenalina.
Em resumo, a síntese do Cloridrato de Epinefrina é basicamente dividida em duas etapas, a primeira é oxidar a Noradrenalina a Adrenalina e depois oxidar a Adrenalina a Cloridrato de DL-epinefrina. Para obter cloridrato de DL-epinefrina de alta pureza, são necessárias várias etapas de separação e purificação.
2. Pirocatecol é o método sintético de matéria-prima:
A síntese de Carandiz é um método comum para a preparação de cloridrato de DL-epinefrina usando pirocatecol como material de partida. As etapas do método são: hidrolisar o pirocatecol com FeCl3 a hidroquinona e, em seguida, realizar a reação de condensação de hidroquinona e ácido glioxílico para gerar DL-adrenalina cetal. O cetal é reduzido a DL-epinefrina e, em seguida, acidificado com HCl para sintetizar o cloridrato de DL-epinefrina.
Parte 1: Síntese de pirocatecol
Passo 1: Oxidação do resorcinol a benzoquinona
1000 mL de água foi adicionado ao balão de três tubuladuras e, em seguida, 0,05 mol de CuSO4 foi adicionado. Adicione lentamente 1 mol de NaOH a pH 8 enquanto mexe. Em seguida, 0,25 mol de resorcinol foi adicionado ao balão e agitado, então aquecido a 80 graus. Adicione 0,05 mol de CuSO4 em lotes 3 vezes e continue aquecendo e mexendo. Durante o curso da reação, foi observado um precipitado floculento amarelo-acastanhado. Após a conclusão da reação, o sólido foi filtrado e lavado, depois seco e pulverizado em pó.
Etapa 2: Redução de benzoquinona a pirocatecol
1000 mL de água foi adicionado ao balão de três tubuladuras, em seguida, 0,5 mol de NaBH4 foi adicionado e a solução foi agitada por 30 min. Enquanto se agitava, adicionou-se lentamente 0,25 mol de benzoquinona. À medida que a adição avançava, foram observadas alterações na cinética da reação e na cor. Quando a solução de reação mostrou uma cor marrom-avermelhada óbvia, o valor do pH foi ajustado para 4-5 com 1 mol de HCl. Em seguida, o produto é filtrado e lavado, e seco para obtenção do Pirocatecol.
Parte 2: Síntese de Cloridrato de Epinefrina
Etapa 1: converter pirocatecol em 3,4-diidroxifeniletanol
A reação usou a reação de Cannizzaro. Dissolva a quantidade calculada de Pirocatecol em 500 mL de água, adicione lentamente 1,2 mol de formaldeído e, finalmente, adicione 1 mol de NaOH. Mexa e aqueça a 90 graus e observe a mudança de cor da amostra. Após a conclusão da reação, o reagente foi resfriado e filtrado e, em seguida, a solução foi ajustada para pH 6-7. Em seguida, recristalize com etanol para obter 3,4-diidroxifeniletanol.
Etapa 2: converter 3,4-diidroxifeniletanol em cloridrato de epinefrina
Primeiro, dissolva 1mol de 3,4-diidroxifeniletanol em 1000ml de água e, em seguida, adicione uma quantidade adequada de NaOH para torná-lo alcalino. Aqueça a 60 graus e mexa, depois adicione lentamente uma quantidade apropriada de I2 e observe a mudança de cor da solução de reação durante a reação. Terminada a reação, aquece-se a 90 graus e adiciona-se HCl para ajustá-lo à acidez (pH≈4) e, em seguida, recristaliza-se com etanol para obter o Cloridrato de Epinefrina.
Neste ponto, preparamos com sucesso o Cloridrato de Epinefrina. A purificação, a determinação de suas propriedades físicas e químicas e a comparação com o conhecido Cloridrato de Epinefrina podem garantir que a qualidade do medicamento preparado atenda aos requisitos.
3. 2,5-Éster de ácido diidroxibenzoico é o método sintético de matéria-prima:
A síntese começa com 2,5-diidroxibenzoato e esterifica-o com Ac2O. Posteriormente, é convertido em cloridrato de DL-epinefrina através de uma série de etapas, incluindo hidroxialquilação, desproteção, tautomerização, glutaminação, etc. Este método tem um certo rendimento e pureza.
O método de preparação do 2,5-diidroxibenzoato de cloridrato de epinefrina geralmente pode ser dividido nas seguintes etapas:
3. 1. Esterifique o ácido 2,5-dihidroxibenzoico com HCl para obter oxicloreto de ácido 2,5-dihidroxibenzoico.
3. 2. A reação do hidroxicloreto do ácido 2,5-dihidroxibenzoico com CDI (1,1'-carbonildiimidazol) em THF forma um intermediário ativado por CDI.
3. 3. Reaja epinefrina com CDI intermediário em THF para gerar 2,5-diidroxibenzoato.
3. 4. A purificação de 2,5-dihidroxibenzoato pode ser realizada por recristalização ou cromatografia em coluna.
Deve-se notar que a seleção de reagentes químicos, o controle das condições operacionais e outros detalhes afetarão a seletividade e o rendimento da reação, e a preparação de 2,5-diidroxibenzoato de cloridrato de epinefrina precisa ser manuseada com cuidado para garantir o rendimento e eficiência de síntese. Ao mesmo tempo, a operação de reação envolvendo reagentes químicos apresenta certos riscos e deve ser realizada em um laboratório profissional, devendo-se observar as medidas de segurança necessárias.
4. D, L-fenilalanina é o método sintético de matéria-prima:
Esta abordagem é baseada na detecção do conforto de resíduos de D,L-fenilalanina por espectroscopia de infravermelho por transformada de Fourier e outros métodos de caracterização estrutural. Por exemplo, primeiro pela esterificação da D,L-fenilalanina no éster metílico correspondente e, em seguida, por meio de uma série de reações de redução e hidroxilação, a 6-hidroxiadrenalina é transformada na estrutura da DL-adrenalina. Este método tem as vantagens de alto rendimento e alta pureza.
No geral, o cloridrato de DL-epinefrina é um composto muito importante amplamente utilizado em pesquisas biomédicas, farmacêuticas e químicas. Vários métodos sintéticos listados acima são todos métodos convencionais no momento. Ao selecionar um método específico, fatores como viabilidade de custo, rendimento, tempo necessário e métodos de detecção precisam ser considerados.