Como o pó de milbemicina oxima afeta as células nervosas do parasita?

Se você já se perguntou por que certos medicamentos antiparasitários funcionam de forma tão eficaz em animais de estimação - e por que os parasitas simplesmente não conseguem sobreviver a eles - a resposta está nas profundezas das células nervosas desses organismos.Milbemicina oxima em póopera em nível molecular, interrompendo os próprios sinais que mantêm os parasitas vivos e em movimento. A compreensão desse mecanismo ajuda os profissionais de saúde de animais de estimação, fornecedores veterinários e equipes de P&D a tomar decisões mais inteligentes sobre quais compostos adquirir e usar.

Pó de Milbemicina Oxima

1. Especificação Geral (em estoque)
(1)API (pó puro)
(2) Comprimidos
Para cães: 2,3 mg/5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
Para gatos: 5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
(3) Máquina de prensar comprimidos
https://www.achievechem.com/pill-press
2.Personalização:
Negociaremos individualmente, OEM/ODM, sem marca, apenas para pesquisa científica.
Código Interno: BM-1-112
Milbemicina oxima CAS 129496-10-2
Mercado principal: EUA, Austrália, Brasil, Japão, Alemanha, Indonésia, Reino Unido, Nova Zelândia, Canadá etc.
Fabricante: Fábrica BLOOM TECH Xi'an
Análise: HPLC, LC-MS, HNMR
Suporte tecnológico: Departamento de P&D-4

O ponto de entrada molecular

O pó de milbemicina oxima só se liga aos canais de cloreto controlados pelo glutamato (GluCls) quando entra no corpo de um parasita. GluCls são um tipo de canal iônico encontrado apenas nas células nervosas e musculares dos invertebrados. Normalmente, esses canais só se abrem quando o glutamato está presente no cérebro. A milbemicina oxima, por outro lado, liga-se a um sítio alostérico específico nesses canais e os abre totalmente, mesmo quando a transmissão do glutamato é removida. Não haverá fim para esta troca. De acordo com pesquisas escritas na literatura de parasitologia, lactonas macrocíclicas como a milbemicina oxima ligam-se muito fortemente e não quebram ligações facilmente. Isso torna o efeito forte e-duradouro.

Por que esta ativação é irreversível em parasitas

O parasita não consegue controlar o fluxo de íons através da membrana nervosa depois que o canal se abre. A junção neuromuscular, onde os nervos e os músculos se comunicam, fica cheia de íons cloreto. Os invertebrados, ao contrário dos mamíferos, dependem muito dos canais GluCl para controlar seus músculos. O pó de milbemicina oxima pode causar essa interrupção sem causar danos semelhantes em cães, gatos ou pessoas, porque essas vias não existem no sistema nervoso dos animais. Sua segurança no uso veterinário baseia-se na capacidade de atuar seletivamente em determinadas células.

A cascata iônica que desativa o parasita

Quando os canais de cloreto controlados pelo glutamato-se abrem, eles não podem ser fechados novamente. Isso permite que os íons cloreto inundem a célula a uma taxa incomumente rápida. A carga elétrica da membrana celular muda muito devido a esse rápido aumento de íons. Um neurônio tem um potencial de repouso cuidadosamente equilibrado, que é uma pequena carga negativa dentro da célula em comparação com o exterior. Quando muitos íons cloreto com carga negativa entram em uma célula, o interior fica ainda mais carregado negativamente. Isso é chamado de hiperpolarização.

A hiperpolarização é terrível para a comunicação nervosa. Os potenciais de ação são picos elétricos curtos que se movem ao longo das fibras nervosas e permitem que os neurônios se comuniquem entre si.

Os potenciais de ação não podem ocorrer quando o potencial de membrana cai muito abaixo do limiar de disparo. Há silêncio no neurônio. Esse silêncio é como a morte de um parasita que precisa de nervos e músculos para conversar entre si o tempo todo para se mover, comer e se multiplicar.

Evidências de apoio da pesquisa farmacológica

Pesquisadores que analisaram a farmacodinâmica dos produtos químicos de lactonas macrocíclicas descobriram que a quantidade de influxo de cloreto está diretamente relacionada ao número de mortes de parasitas. Quando usado em doses terapêuticas como comprimidos de 2,3 mg, 5,75 mg, 11,5 mg e 23,0 mg para cães,

milbemicina oxima em póatinge concentrações plasmáticas altas o suficiente para manter a ativação do canal GluCl enquanto a droga ainda estiver no corpo. O produto químico atinge seus níveis mais elevados nos tecidos adiposos 4–8 horas após ser tomado por via oral. É por isso que possui uma janela de proteção sólida de 30 dias.

Dos neurônios silenciosos aos parasitas imóveis

A hiperpolarização neuronal não apenas retarda um parasita; tira toda a sua capacidade de se mover juntos. Os axônios neuromusculares em vermes e artrópodes dependem de mensagens elétricas rápidas e repetidas para manter os músculos tonificados e permitir que se movam. Quando essas mensagens param, as células musculares não recebem instruções sobre como se contrair. O parasita entra em um estado chamado paralisia flácida, o que significa que ele para de se mover, queira ou não.

Este efeito paralisante pode ser observado em uma ampla gama de organismos-alvo. Quando as microfilárias da dirofilariose entram na corrente sanguínea, elas perdem a capacidade de se mover e não conseguem ir para novos locais de tecido.

Lombrigas e ancilostomídeos que vivem no intestino não conseguem se agarrar à parede do intestino, permanecer no lugar ou se reproduzir. Os ácaros não conseguem mais penetrar nas camadas superiores da pele. A causa bioquímica é a mesma para todos esses tipos de parasitas: a abertura dos canais de GluCl que não podem ser fechados novamente, o que interrompe os sinais nervosos.

Observações clínicas que confirmam o mecanismo

Este quadro molecular é apoiado por dados clínicos veterinários. Estudos em cães que receberam milbemicina oxima mostram que as microfilárias começam a deixar a corrente sanguínea poucas horas após a administração do medicamento. Dentro de 48 a 72 horas após a dose, o número de ovos de lombrigas e ancilostomídeos nas fezes cai drasticamente.

Dentro de 72 horas após seguir os planos de tratamento corretos, o número de ácaros em pessoas com sarna sarcóptica cai mais de 95%. É mais provável que esses resultados ocorram com uma droga que bloqueia a função nervosa no nível do canal do que com uma que apenas altera as vias metabólicas.

A ausência de canais GluCl em mamíferos

Do ponto de vista medicinal, o mais interessantemilbemicina oxima em póé o quão seletivo é. Canais de cloreto controlados por glutamato-não são encontrados em mamíferos, como cães, gatos e pessoas. Em mamíferos, os canais de cloreto inibitórios são chamados de canais controlados por GABA e têm uma estrutura diferente na forma como se conectam. A milbemicina oxima se liga bem aos canais GluCl, mas não interage com canais controlados por GABA de maneira significativa em quantidades terapêuticas. Esta diferença na estrutura é a principal razão pela qual o composto não representa um grande risco neurológico para os animais vertebrados.

A barreira hematoencefálica-como uma proteção adicional

A barreira hemato-cérebro protege o tecido neural dos vertebrados mesmo quando a milbemicina oxima chega lá. Em animais com um gene MDR1 (ABCB1) funcional, o produto químico não atravessa muito bem essa barreira. Por isso, é uma boa escolha para raças como Collies, que possuem genes MDR1 que dificultam a saída dos medicamentos do sistema nervoso central. A estrutura farmacocinética da milbemicina oxima a torna mais segura para raças sensíveis do que os medicamentos mais antigos da classe da avermectina.

A sequência completa de eliminação de parasitas

Uma cadeia razoável de eventos moleculares leva desde a administração do medicamento até a morte do inseto. A milbemicina oxima é absorvida pelo sistema digestivo, circula pelo sangue e atinge os tecidos do parasita em quantidades muito altas para que a regulação do canal GluCl funcione. Você não pode fechar os canais. A célula nervosa está cheia de cloreto. Começa a ficar hiperpolarizado. Os potenciais de ação param. Os músculos perdem a forma. O parasita não consegue se mover, alimentar-se, reproduzir-se ou fugir do sistema imunológico. O sistema imunológico e as funções do corpo do hospedeiro-como peristaltismo intestinal, fluxo sanguíneo e higiene-depois se livram dos parasitas quando eles não conseguem fazer seu trabalho.

Por que a eficácia-de amplo espectro decorre desse mecanismo

O pó de milbemicina oxima atua em uma ampla gama de parasitas sem a necessidade de processos diferentes para cada tipo porque a estrutura dos canais GluCl é a mesma em muitos grupos de invertebrados. Nematóides, aracnídeos (como ácaros) e larvas de insetos (como pulgas) usam o mesmo tipo de canal, embora as subunidades específicas do canal que usam sejam diferentes. A forma das moléculas da droga permite que ela interaja com essas diferenças com afinidade suficiente para ter efeitos antiparasitários nos estágios larval e adulto de diferentes espécies. Como pode funcionar com muitos medicamentos diferentes, é um composto útil tanto para medicamentos únicos quanto para produtos combinados.

Milbemicina oxima em pódanifica as células nervosas do parasita de uma maneira exata e{0}}conhecida: ele se liga permanentemente aos canais de cloreto controlados pelo glutamato-, inundando-os com íons cloreto, tornando a membrana nervosa mais carregada negativamente e interrompendo toda a comunicação entre os nervos-e{3}}os músculos. Como os mamíferos não têm o canal alvo no seu sistema nervoso, os parasitas ficam paralisados ​​e morrem, mas os mamíferos em que vivem estão seguros. Esse mecanismo é o que faz a droga funcionar contra uma ampla gama de parasitas e por que é segura para cães, gatos e raças sensíveis.

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