Peptídeo ACTH (1-39)

Domínio funcional central: os 24 aminoácidos N-terminais 1- são a região central de ligação e ativação do receptor, que pode se ligar independentemente ao receptor de melanocortina 2 (MC2R) e ativar sinais a jusante, possuindo atividade biológica completa; O terminal C 25-39 é a região reguladora responsável por manter a estabilidade molecular, regular a taxa metabólica in vivo e aumentar a afinidade de ligação ao receptor.
Propriedades físicas e químicas: solúvel em água, ácido clorídrico diluído e solução tampão fosfato, com melhor estabilidade em ambiente de pH 4,0-6,0, fácil hidrólise da ligação peptídica em condições alcalinas e degradação acelerada em altas temperaturas; A molécula contém triptofano e tirosina, com pico característico de absorção de UV em 280nm, que pode ser utilizado para detecção quantitativa.

O ACTH (1-39) é sintetizado e secretado principalmente pelas células do hormônio adrenocorticotrópico na glândula pituitária anterior, com uma pequena quantidade sintetizada localmente por tecidos como o hipotálamo, a placenta e as células do sistema imunológico, e participa da regulação parácrina.
Síntese de precursores: POMC é gerado por clivagem de protease, e POMC pode ser clivado em peptídeos ativos, como hormônio estimulador de melanócitos alfa (- MSH), beta lipofilina (- LPH) e beta endorfinas, formando a "família de peptídeos derivados de POMC" com funções inter-relacionadas.

Modo de liberação: Liberação tipo pulso, com pulso a cada 1-2 horas, sobreposto a um ritmo circadiano - a secreção diminui gradativamente após adormecer, atingindo seu ponto mais baixo das 0h às 2h da meia-noite, subindo rapidamente até seu pico das 4h às 8h da manhã, mantendo um nível baixo durante o dia, e diminuindo novamente após adormecer, completamente sincronizado com o ritmo do glicocorticóide.
Meia-vida e metabolismo: a meia-vida-em circulação é de apenas 7-12 minutos, enquanto a meia-vida da injeção intravenosa de ACTH sintetizado artificialmente (1-39) é de 10-25 minutos. É principalmente oxidado e inativado enzimaticamente pelo fígado, sendo uma pequena quantidade excretada pelos rins. Pode se ligar a várias proteínas do sangue para retardar o metabolismo.

A secreção de ACTH (1-39) é regulada com precisão pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (eixo HPA), formando um ciclo de "feedback de ativação" para manter um equilíbrio entre a secreção basal e a resposta ao estresse.
Fator de ativação upstream:
Hormônio liberador de corticotropina (CRH): secretado pelo núcleo paraventricular do hipotálamo, um fator ativador central que se liga ao receptor CRH das células do hormônio adrenocorticotrófico hipofisário para promover a síntese e liberação de ACTH.

A principal função fisiológica do ACTH (1-39) é ligar-se especificamente ao MC2R (receptor acoplado à proteína G) na membrana celular do córtex adrenal zona fasciculada e zona reticulata, iniciar vias de sinalização a jusante e conduzir a síntese de hormônios esteróides.
Ativação do receptor: ACTH (1-39) N-terminal 1-24 liga-se ao domínio extracelular de MC2R, induzindo mudanças conformacionais no receptor e ativando a proteína Gs intracelular.

Ativação da via cAMP PKA: a proteína Gs ativa a adenilato ciclase (AC), catalisando ATP para gerar cAMP, aumentando a concentração intracelular de cAMP e ativando a proteína quinase A (PKA).
Ativação do efeito downstream: a fosforilação da PKA ativa três alvos principais:
Proteína reguladora aguda da síntese de esteróides (StAR): promove o transporte de colesterol da membrana externa para a membrana interna das mitocôndrias, com uma etapa limitante da taxa;

As esteróides sintases (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) catalisam a conversão do colesterol em pregnenolona, ​​que por sua vez produz glicocorticóides e andrógenos;
Fosforilase: promove a quebra do glicogênio, gera ATP e NADPH e fornece energia e poder redutor para a síntese hormonal.

ACTH (1-39) é o principal fator regulador para a síntese e secreção de glicocorticóides, mantendo a secreção basal de cortisol em condições basais e impulsionando a liberação maciça de cortisol durante o estresse, mantendo a homeostase metabólica e a adaptação ao estresse.
Manutenção básica da secreção: A concentração fisiológica de ACTH estimula continuamente o córtex adrenal, mantendo o nível basal de cortisol (8h: 138-690nmol/L), garantindo o metabolismo normal de açúcar, gordura e proteína.

Surto induzido pelo estresse: a secreção de ACTH pode aumentar de 10 a 20 vezes durante o estresse, fazendo com que a secreção de cortisol aumente de 5 a 10 vezes, com um pico de mais de 1700 nmol/L, atendendo às necessidades de fornecimento de energia e inibição da inflamação durante o estresse.
Função nutricional do córtex adrenal: A estimulação a longo prazo do ACTH promove a proliferação e hipertrofia do fascículo do córtex adrenal e da zona reticular, mantendo a integridade estrutural e a atividade funcional do córtex adrenal; Quando o ACTH é deficiente, a atrofia do córtex adrenal e a capacidade de síntese hormonal diminuem.

ACTH (1-39) é o principal fator iniciador da resposta do corpo ao estresse. Sinais de estresse físico (trauma, infecção, dor), estresse psicológico (ansiedade, medo, estresse), estresse metabólico (hipoglicemia, fome), etc. são transmitidos através do sistema nervoso central para o hipotálamo, ativando o eixo cortisol CRH-ACTH, iniciando a resposta anti-estresse sistêmica e aumentando a adaptabilidade e capacidade de sobrevivência do corpo.

Resposta rápida (vários minutos): Os sinais de estresse desencadeiam a liberação de CRH hipotalâmico, estimulando rapidamente a secreção de ACTH hipofisário. O ACTH atinge a glândula adrenal através da corrente sanguínea, conduzindo a rápida liberação de cortisol, atingindo seu pico em 15-30 minutos, iniciando a adaptação multissistêmica ao estresse, como metabolismo, inflamação e imunidade.

Resposta contínua (várias horas a vários dias): Durante o estresse crônico, o ACTH é continuamente liberado de forma pulsada, mantendo um estado de alta secreção de cortisol, prolongando o tempo de adaptação ao estresse e evitando danos causados ​​pelo estresse; Promovendo simultaneamente a hiperplasia do córtex adrenal e aumentando a tolerância-ao estresse a longo prazo.
Término e recuperação do estresse: Após a eliminação do estresse, o cortisol inibe a secreção de CRH e ACTH por meio de feedback negativo, causando uma rápida diminuição nos níveis de ACTH. O cortisol retorna aos níveis basais, encerrando a resposta ao estresse e evitando distúrbios metabólicos, supressão imunológica e outros efeitos colaterais causados ​​por níveis elevados de cortisol a longo prazo.

ACTH (1-39) promove a mobilização e fornecimento de energia através da reprogramação metabólica mediada pelo cortisol, garantindo as necessidades energéticas de órgãos importantes como o cérebro e o coração durante o estresse.
Adaptação ao estresse do metabolismo da glicose: O cortisol promove a gliconeogênese hepática (conversão de aminoácidos, lactato e glicerol em glicose), inibe a captação de glicose nos tecidos periféricos (músculo, gordura), aumenta o açúcar no sangue e prioriza o fornecimento de cérebro e glóbulos vermelhos; Promovendo simultaneamente a quebra do glicogênio, liberando rapidamente glicose e respondendo ao estresse hipoglicêmico agudo.

Adaptação ao estresse do metabolismo da gordura: o cortisol ativa a lipase, promove a quebra da gordura, libera glicerol e ácidos graxos livres, o glicerol é usado para a gliconeogênese e os ácidos graxos servem como fontes de energia para órgãos como músculos e coração; Inibindo simultaneamente a síntese de gordura, reduzindo o acúmulo de gordura e mobilizando as reservas de energia do corpo.
Adaptação ao estresse do metabolismo proteico: O cortisol promove a quebra de proteínas musculares, liberando aminoácidos para a gliconeogênese hepática e síntese proteica de fase aguda; Inibe a síntese de proteínas musculares, reduz o consumo de energia não essencial dos tecidos e garante a utilização eficiente de energia durante o estresse.

Peptídeo ACTH (1-39)inibe a resposta inflamatória excessiva e a ativação imunológica durante o estresse por meio de uma via dupla de ação direta e mediada pelo cortisol, evitando danos inflamatórios e ataques autoimunes e mantendo a homeostase imunológica.
Anti-inflamatório indireto (mediado por cortisol): o cortisol inibe vias de sinalização inflamatória, como NF - κ B e MAPK, reduzindo a liberação de fatores pró-inflamatórios, como TNF - , IL-6 e IL-1 ; Inibir a infiltração e ativação de células inflamatórias (neutrófilos, macrófagos);

Reduza a síntese de mediadores inflamatórios, como prostaglandinas e leucotrienos, e alivie os danos inflamatórios.
Supressão imunológica direta (independente do cortisol): ACTH (1-39) liga-se diretamente ao MC2R/MC4R de superfície das células imunológicas (macrófagos, células T, células B), inibe a via NF - κ B e reduz a secreção de citocinas pró-inflamatórias; Promover a apoptose de células imunológicas e reduzir a infiltração de células inflamatórias; Inibe a proliferação e diferenciação de células T, reduz a produção de autoanticorpos e evita danos autoimunes.