Cápsula Furosemida

O diagrama de fases pseudoternárias determina a região ideal para a formação de automicroemulsão traçando a relação proporcional tri-dimensional entre surfactantes, co-surfactantes e fase oleosa. Usando a furosemida como medicamento modelo, um diagrama de fases foi construído usando Cremophor RH40 (surfactante), Transchtol P (co-surfactante) e MCT (fase oleosa). Verificou-se que quando a proporção em massa de surfactante para co-surfactante era de 2:1 e a fase oleosa representava 15%, o sistema poderia formar microemulsões estáveis ​​com tamanho de partícula<50nm and an emulsification time<1 minute.

O modelo dinâmico do estômago prevê as características de liberação in vivo do SMEDS, simulando o gradiente de pH, a hidrólise enzimática e o peristaltismo mecânico do trato gastrointestinal. A pesquisa mostrou que o sistema de automicroemulsão da furosemida pode se dispersar rapidamente no suco gástrico (pH 1,2), formando microemulsões com tamanho de partícula de aproximadamente 40 nm; Depois de entrar no intestino delgado (pH 6,8), a fase lipídica é hidrolisada em micelas mistas pela lipase pancreática e sais biliares, promovendo ainda mais a absorção do medicamento. A validação do modelo dinâmico mostra que o sistema pode aumentar a AUC0-6h da furosemida para 34,5 vezes a da suspensão.

A metodologia de superfície de resposta analisa os efeitos da proporção lipídica, da concentração de surfactante e do processo de preparação no desempenho da formulação por meio de modelagem estatística, alcançando otimização-multiobjetivo. Por exemplo, usando a solubilidade, tamanho de partícula e taxa de liberação de furosemida como valores de resposta, o design de Box Behnken foi usado para otimizar a formulação. Verificou-se que quando a proporção da fase oleosa era de 18% e a proporção surfactante:co surfactante era de 3:1, o desempenho geral do sistema era ótimo e a biodisponibilidade aumentava em 5,2 vezes.

A P-glicoproteína (P-gp), como uma bomba de efluxo dependente de ATP, pode bombear medicamentos intracelulares e reduzir a eficiência de absorção. Os surfactantes no SMEDDS, como o polissorbato 80, podem se ligar competitivamente à P-gp e inibir sua função de efluxo. A pesquisa mostrou que quando a concentração de polissorbato 80 é maior ou igual a 5%, o coeficiente de permeabilidade aparente (Papp) da furosemida no modelo de células Caco{10}}2 aumenta 2,3 vezes, indicando que a inibição da P-gp é um dos principais mecanismos para melhorar a biodisponibilidade.

As junções estreitas entre as células epiteliais intestinais são a principal barreira para a absorção do medicamento. Os surfactantes no SMEDDS podem aumentar a permeabilidade do desvio celular, regulando a expressão de proteínas de junção estreita, como Claudina-1 e Ocludina. Por exemplo, o modelo de células Caco-2 tratado com Cremophor RH40 mostrou um aumento de 1,8 vezes na expressão da proteína de junção estreita e um aumento significativo no fluxo transmembrana de furosemida.

Os lipídios podem estimular a produção de quilomícrons no intestino, ativando as vias de transporte linfático. A pesquisa mostrou que após a administração oral do sistema de microemulsão de furosemida, a concentração do medicamento no fluido linfático atinge 60% daquela da administração intravenosa, enquanto os comprimidos tradicionais detectam apenas vestígios de medicamentos, indicando que o transporte linfático é o mecanismo central para melhorar a biodisponibilidade.

A enzima citocromo P450 (CYP3A4) no intestino pode metabolizar a furosemida e reduzir sua atividade. A fase lipídica (como o MCT) no SMEDDS pode proteger os medicamentos da hidrólise enzimática, formando micelas mistas. Estudos in vitro demonstraram que o sistema de auto-microemulsão baseado em MCT pode reduzir a taxa metabólica da furosemida em 70% e melhorar significativamente a sua estabilidade in vivo.