Tianeptinaé um medicamento antidepressivo que vem como um pó branco ou branco com sabor amargo. Tem boa solubilidade, a solubilidade em água é de 7,91g/L, mas é insolúvel em alguns solventes orgânicos, como acetona, clorofórmio e dimetil sulfóxido. Relativamente estável em condições secas e sombreadas, mas suscetível à oxidação e hidrólise sob luz solar e condições úmidas. Deve ser armazenado em um ambiente hermético, escuro e seco. É um medicamento antidepressivo com boas propriedades físicas. Portanto, é de grande importância estudar a síntese e aplicação da substância.
A tianeptina (ácido buspiranico) é um medicamento antidepressivo que melhora os sintomas depressivos modulando os neurotransmissores e a neurorreatividade. Pode ser preparado por várias rotas sintéticas diferentes, que descrevemos em detalhes abaixo.
1. Método de síntese in situ:
O método foi originalmente desenvolvido em 1980 pelo químico francês Antoine Nonclercq. Neste método, soluções de ácido benzóico (um composto prontamente disponível) e tiofenocarbaldeído são misturadas e aquecidas na presença de uma base para formar o ácido buspironico. Esta reação é obtida pela reação de adição de ácido nucléico (Adição Conjugada) e reação de lactonização na carbonila do tiofeno formaldeído.
Tianeptina é um medicamento usado para tratar a depressão. Seu método de síntese in situ inclui as três etapas a seguir:
1.1. O ácido ftálico reage com isopropanol acetal para formar o-isopropoxibenzoato de diisopropil (DPA).
Equação de reação: ácido ftálico mais 2-isopropanol → diisopropil o-isopropoxibenzoato mais H2O*
Primeiro, adicione ácido ftálico e isopropanol ao reator, misture bem por agitação e aquecimento. Em seguida, adicione catalisador acetal e estabilizador, aumente a temperatura da reação para 120 graus e realize a reação por 4-6 horas. Finalmente, o produto da reação foi resfriado e filtrado.
1.2. O DPA reage com óxido de etileno para gerar ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioxolinil-3,5-diisopropoxibenzóico (THB).
Equação de reação: o-isopropoxibenzoato de diisopropilo mais óxido de etileno → 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioxolil-3,5-diisopropoxi ácido fenilbenzóico mais 2-isopropanol
Primeiro adicione DPA e óxido de etileno na caldeira de reação, aqueça-o a cerca de 80 graus e continue a reação por 5-6 horas. Os produtos se formarão gradualmente. Após a conclusão da reação, o produto é primeiro extraído com isopropanol e, em seguida, o extrato é submetido à extração em camadas com uma certa proporção de água para obter o produto THB.
1.3. Na presença de ciclopropanona e ácido 6-aminocapróico, THB sofre acilação, redução de carbonila e descarboxilação para gerar Tianeptina.
Equação de reação: 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioxolinil-3,5-ácido diisopropoxibenzóico mais ciclopropanona mais 6-ácido aminocapróico mais H2SO4 → Tianeptina mais CO2 mais H3PO4 mais H2O
Primeiro coloque todo o THB, ciclopropanona e 6-ácido aminocapróico na caldeira de reação e adicione H2SO4 como catalisador. A temperatura da reação foi aumentada para 80-85 graus C., e o tempo de reação continuou por 6-8 horas até que a reação estivesse completamente concluída. Em seguida, o produto da reação é resfriado, neutralizado, filtrado, lavado e seco para finalmente obter o produto Tianeptina com alta pureza.
Resumindo, o método de síntese in situ da tianeptina inclui várias etapas, como reação de acetal, reação de óxido de etileno e acilação, redução de carbonila e reação de descarboxilação. No próprio processo de preparação, é necessário garantir o controle das condições de reação, o uso de catalisadores e a purificação dos produtos, a fim de obter produtos de Tianeptina de alta qualidade.
2. Método de síntese de Giacomini:
O princípio desta síntese é fazer reagir cloreto de 5-clorotiofeno-2-formila com bromoacetato para gerar 5-cloro-2-(2-bromoetoxi)-tiofeno. 5-Cloro-2-(2-bromoetoxi)tiofeno é então reagido com benzoato para produzir etil 5-cloro-2-(2-metoxifenil)-butanespironato. Este composto é hidrolisado para produzir Tianeptina.
O método sintético Giacomini é um tipo de rota sintética comumente usada para a tianeptina, e seu princípio de reação química é o seguinte:
1. Na presença de ácido sulfúrico, 2,5-dimetilanilina reage com percarbonato de potássio para formar dimetilaril cetona.
2. A reação de condensação de Knoevenagel de dimetilaril cetona e tiadiazol sob a catálise de ácido sulfúrico fornece ácido 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenóico.
3. 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-ácido butenóico sofre redução por hidrogenação na presença de borohidreto de sódio para gerar tianeptina.
passos sintéticos:
(1) Síntese de dimetil aril cetona:
(1.1) Coloque 2,5-dimetilanilina e percarbonato de potássio em um frasco de reação, adicione uma pequena quantidade de ácido sulfúrico e mexa para misturar.
(1.2) Adicionar uma grande quantidade de ácido sulfúrico e reagir por 2 horas sob controle de temperatura. A temperatura da reação deve ser mantida em cerca de 0 graus a 5 graus. Após a reação, um precipitado verde-grama foi obtido por filtração.
(1.3) O precipitado foi adicionado ao clorofórmio e recristalizado com etanol para obter cristais brancos semelhantes a agulhas. Após filtração e secagem, obteve-se o produto dimetil aril cetona.
(2) Síntese de ácido 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenóico:
(2.1) Adicionar dimetil aril cetona e tiadiazol em ciclohexano e agitar para misturar.
(2.2) Adicione uma grande quantidade de ácido sulfúrico e reaja a 40 graus por 30 minutos. Após a reação, resfriada à temperatura ambiente, a bromação foi adicionada separadamente e reagiu novamente a 40 graus por 1 hora. Após a conclusão da reação, uma camada vermelha de carbonato de sódio foi obtida.
(2.3) A camada vermelha de carbonato de sódio foi filtrada para obter o produto de ácido 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenóico.
(3) Síntese de Tianeptina:
(3.1) Adicionar ácido 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenóico e borohidreto de sódio em etanol e agitar para misturar.
(3.2) À temperatura ambiente, diclorometano foi lentamente adicionado gota a gota à solução de reação sob agitação constante e feito reagir por 2 horas. O aquecimento deve ser continuado durante o processo para garantir o progresso da reação.
(3.3) Após a conclusão da reação, ácido clorídrico diluído é adicionado gota a gota até pH 2. A camada orgânica foi extraída com n-hexano e o processo de extração foi repetido várias vezes para remover as impurezas. Em seguida, o solvente é removido por filtração para obter o produto de Tianeptina.
3. Rota de Lundbeck:
O material inicial da rota de Lundbeck é o ácido 2-(4-fluorofenil)propanóico, que é sintetizado por reações de acilação e rearranjo para 5-metil-2-(4- fluorofenil)-4-fenil -Etil 4,5-dihidrotiofeno-3-carboxilato. Em seguida, este carboxilato de etila é hidrogenado para produzir etil 5-metil-2-(4-fluorofenil)-4-fenil-4,5-dihidrotiofeno{{16 }}hidroxiacetato. Este glicolato de etilo sofre ciclização sob condições alcalinas para produzir Tianeptina.
4. Alexander McClay Williams:
Este método é baseado em reações de carbonilação. Primeiro, 1,4-dipropionato de butanodiol e 3-amino-5-bromotiofeno sofrem uma reação de condensação na presença de DMF. Em seguida, o composto obtido após a desproteção é acilado com ácido benzóico na presença de carbonato de potássio. Finalmente, este produto sofre hidrólise e lactonização sob condições alcalinas para produzir Tianeptina.
5. Método de síntese de Rao S. Rapaka:
Neste método, 5-bromo-2-laranja tiofeno é reagido com cloreto de sulfonil para gerar 5-bromo-2-sulfonil clorotiofeno. Este composto é então reagido com ácido benzóico em DMF para dar 5-benzoiloxi-2-sulfonilclorotiofeno. É então feito reagir com etilenodiamina a alta temperatura para formar o sal de sódio da tianeptina.
Resumir:
A tianeptina é um potente antidepressivo amplamente utilizado em todo o mundo. Os cinco métodos sintéticos apresentados acima têm diferentes fontes de intermediários e condições de reação, cada um com suas próprias vantagens e desvantagens. Dentre eles, o método de síntese in situ possui reações simples e matérias-primas de fácil obtenção; a qualidade intermediária da rota Lundbeck é relativamente alta, o rendimento é baixo e uma grande quantidade de resíduos é gerada; a principal dificuldade da rota de síntese de Alexander McClay Williams reside na reação de várias etapas; o método de síntese de Rao S. Rapaka A qualidade dos intermediários é maior e requer uma preparação cuidadosa, enquanto o método Giaco Mni é mais complicado, mas pode obter rendimentos mais elevados.