Abstrato
Colesterolo metabolismo desempenha um papel fundamental na função e polarização dos macrófagos, uma população heterogênea de células imunológicas com diversos papéis na progressão do câncer. Este artigo explora a compreensão atual de como o metabolismo do colesterol regula as respostas antitumorais mediadas por macrófagos, destacando potenciais estratégias terapêuticas.
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Introdução
O metabolismo do colesterol é um processo biológico complexo que envolve a síntese, transporte, armazenamento e degradação do colesterol no corpo. O colesterol é uma molécula lipídica essencial que serve como componente estrutural das membranas celulares e é um precursor para a síntese de vários hormônios, ácidos biliares e vitamina D.
A maior parte do colesterol no corpo é sintetizada no fígado e no intestino, sendo o fígado o principal local de síntese. A síntese do colesterol começa com a conversão de acetil-CoA, um subproduto do metabolismo celular, em 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Esta reação é catalisada pela enzima HMG-CoA redutase, que é uma enzima reguladora chave na síntese do colesterol.
Uma vez sintetizado, o colesterol é transportado por todo o corpo em partículas de lipoproteínas. As principais classes de lipoproteínas são lipoproteína de alta densidade (HDL), lipoproteína de baixa densidade (LDL) e lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL). As partículas de HDL transportam o colesterol dos tecidos de volta ao fígado para excreção, enquanto as partículas de LDL e VLDL transportam o colesterol do fígado para os tecidos.
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Metabolismo do Colesterol em Macrófagos
Os macrófagos dependem do colesterol para a biogênese da membrana, sinalização e produção de citocinas. O colesterol pode ser sintetizado endogenamente ou adquirido do meio ambiente através de receptores necrófagos. O equilíbrio entre a síntese e o efluxo de colesterol é rigorosamente regulado por diversas enzimas e transportadores, incluindo a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase (HMGCR) e os transportadores de cassetes de ligação ao ATP (ABCs).
Papel do metabolismo do colesterol na polarização de macrófagos
A polarização dos macrófagos em direção a um fenótipo M1 (classicamente ativado) ou M2 (ativado alternativamente) é influenciada pelo metabolismo do colesterol. Os macrófagos M1, caracterizados pela alta produção de citocinas pró-inflamatórias, necessitam de colesterol para funcionar idealmente. Por outro lado, os macrófagos M2, que promovem o crescimento tumoral e a angiogênese, estão associados ao aumento do armazenamento de colesterol.
Metabolismo do colesterol e respostas antitumorais mediadas por macrófagos
Evidências acumuladas sugerem que a modulação do metabolismo do colesterol pode distorcer a polarização dos macrófagos em direção a um fenótipo antitumoral. Por exemplo, a inibição da síntese de colesterol através de inibidores de HMGCR promove a polarização M1 e aumenta a morte tumoral mediada por macrófagos. Por outro lado, estimular o efluxo de colesterol através da regulação positiva dos transportadores ABC favorece a polarização M2 e a progressão do tumor.
Estratégias terapêuticas visando o metabolismo do colesterol
Várias estratégias terapêuticas direcionadas ao metabolismo do colesterol em macrófagos estão sendo exploradas para o tratamento do câncer. Estes incluem o uso de inibidores de HMGCR para promover a polarização antitumoral M1, bem como o desenvolvimento de novos medicamentos que estimulam o efluxo de colesterol e inibem a polarização M2 promotora de tumor.
Últimas pesquisas
Em 19 de abril, o grupo de pesquisa de Wang Hongyan no Centro de Excelência em Ciência de Células Moleculares da Academia Chinesa de Ciências, em colaboração com a Universidade de Xangai, a Universidade Fudan e a Universidade Jiao Tong de Xangai, publicou um artigo on-line intitulado 25-O hidroxicolesterol regula o lisossoma Ativação e metabolismo da AMP quinase na imunidade. Artigo de pesquisa sobre reprogramação para educar macrófagos imunossupressores. Este estudo descobriu a enzima chave do metabolismo do colesterol CH25H e o metabólito 25-HC que inibem a ativação inflamatória de macrófagos, fornecendo um novo alvo metabólico para imunoterapia tumoral direcionada a macrófagos e propondo um método para reprogramar o metabolismo do colesterol para regular a imunidade inata. ganhou novos insights.
Em resposta à infecção microbiana patogênica, os macrófagos podem secretar citocinas e interferons pró-inflamatórios para eliminar os patógenos. Eles podem responder à estimulação do microambiente tumoral ou da citocina IL-4/IL-13 e expressar citocinas antiinflamatórias e arginase (Arg1) para consumir arginina no microambiente e bloquear a proliferação de células T e tumor funções de matar. Os metabólitos do colesterol são componentes importantes das membranas celulares e das membranas das organelas e podem regular a proliferação celular, migração, inflamação e outras funções, enquanto os distúrbios do colesterol estão associados a uma variedade de doenças. Anteriormente, estudos descobriram que o acúmulo de 7-desidrocolesterol pode promover a produção de interferon tipo I, que é oposto à função do interferon inibidor do colesterol. O colesterol é oxidado para produzir 25-hidroxicolesterol (25-HC); por sua vez, o 25-HC é oxidado para produzir 7a,25-hidroxicolesterol. 25-HC e 7a,25-hidroxicolesterol estão elevados no sangue periférico de pacientes com doença autoimune lúpus eritematoso sistêmico (LES). 7a,25-o hidroxicolesterol reduz o início do LES ligando-se e ativando o receptor EBI2 acoplado à proteína G na superfície dos macrófagos, inibindo a expressão de várias quimiocinas e fatores inflamatórios. No entanto, como o metabolismo do colesterol regula as funções imunossupressoras e os mecanismos moleculares dos macrófagos associados a tumores (TAMs) permanece obscuro.
A equipe utilizou três tipos de macrófagos imunossupressores, nomeadamente macrófagos M2 estimulados pelas citocinas IL-4 e IL-13, macrófagos incubados em meio condicionado da linha celular de câncer de fígado Hepa1-6, e tumor sólido tecidos. Os TAMs classificados foram examinados quanto aos níveis de expressão das enzimas do metabolismo do colesterol, e descobriu-se que a colesterol 25-hidroxilase (CH25H) foi induzida a ser altamente expressa. Estudos anteriores confirmaram que a infecção promove a alta expressão de CH25H e oxida o colesterol em 25-HC, impedindo assim que o vírus invada as células hospedeiras através da fusão da membrana. Este estudo encontrou níveis aumentados de oxisterol 25-HC em macrófagos M2, TAMs e tecidos tumorais. Ao analisar dados publicados, o scRNA-seq descobriu que o CH25H é altamente expresso em MARCO+TAMs ou LYVE1+TAMs em uma variedade de tecidos tumorais sólidos e está negativamente correlacionado com o prognóstico de pacientes com tumor.
Além disso, estudos descobriram que o ácido láctico no microambiente tumoral pode induzir Ch25h e a citocina IL-4/IL-13 regula a transcrição de Ch25h através do fator de transcrição STAT6. O 25-HC acumulado se acumula nos lisossomos de macrófagos e compete com o colesterol para se ligar à proteína sinalizadora localizada no lisossoma GPR155 para inibir a ativação de mTORC1. Ao aumentar a ativação de AMPKa, o fator de transcrição STAT6 é fosforilado na serina 564 para aumentar a atividade transcricional de STAT6 e promover macrófagos para produzir mais Arg1 e fatores antiinflamatórios. Em macrófagos, a eliminação de Ch25h pode reverter a função imunossupressora do TAM e bloquear o desenvolvimento de vários tumores subcutâneos, acompanhados por infiltração e ativação aumentada de células T e alta expressão do ponto de controle imunológico PD-1 em tecidos tumorais. Portanto, a combinação de anticorpos monoclonais anti-PD1 pode potencializar o efeito antitumoral.
Em resumo, o direcionamento da colesterol oxidase CH25H promove a transformação de “tumores frios” em “tumores quentes” e combina pontos de controle imunológico para melhorar a eficácia da imunidade tumoral. A equipe propôs o conceito de localização de oxisteróis e colesterol nos lisossomos e o equilíbrio mútuo entre os dois para regular o destino dos macrófagos. Ao mesmo tempo, eles expandiram a colesterol oxidase CH25H e o oxisterol 25-HC do campo da infecção para o campo da imunoterapia tumoral.
Conclusão
O metabolismo do colesterol desempenha um papel fundamental na regulação da polarização e função dos macrófagos no câncer. Ao direcionar o metabolismo do colesterol, poderemos aproveitar o potencial antitumoral dos macrófagos e desenvolver novas estratégias terapêuticas para o tratamento do câncer. Pesquisas futuras devem se concentrar na elucidação dos mecanismos moleculares subjacentes à polarização de macrófagos mediada pelo colesterol e na exploração do potencial clínico das terapias direcionadas ao metabolismo do colesterol.