o que é colesterol?
Colesterolé um lipídeo, ou substância semelhante à gordura, encontrada no sangue e em todas as células do corpo. Desempenha um papel crucial em várias funções biológicas, incluindo a produção de hormonas, a formação de membranas celulares e a síntese de vitamina D. No entanto, quantidades excessivas de colesterol no sangue podem ser prejudiciais, pois podem acumular-se nas artérias. e aumentar o risco de doenças cardíacas.
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O colesterol é principalmente de dois tipos: colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), também conhecido como colesterol "ruim", e colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), frequentemente referido como colesterol "bom". O colesterol LDL é responsável por depositar o colesterol nas artérias, enquanto o colesterol HDL ajuda a removê-lo, reduzindo assim o risco de aterosclerose.
Manter níveis saudáveis de colesterol é importante para a saúde geral. Isto pode ser conseguido através de uma dieta equilibrada, exercício físico regular e, em alguns casos, medicação prescrita por um profissional de saúde. Uma dieta pobre em gorduras saturadas e colesterol e rica em frutas, vegetais, grãos integrais e proteínas magras pode ajudar a reduzir os níveis de colesterol LDL. Além disso, o exercício regular pode ajudar a aumentar os níveis de colesterol HDL e melhorar a saúde cardiovascular.
O significado fisiológico do colesterol
O colesterol desempenha um papel fundamental em vários processos fisiológicos do corpo humano. É um componente crucial das membranas celulares, proporcionando estabilidade estrutural e integridade às células. As membranas de todas as células animais contêm colesterol, o que ajuda a manter sua fluidez e permeabilidade, permitindo a passagem de substâncias essenciais e evitando a entrada de substâncias nocivas.
Além disso, o colesterol serve como precursor para a síntese de vários hormônios, incluindo hormônios sexuais como testosterona e estrogênio, bem como hormônios adrenais como o cortisol. Também é essencial para a produção de vitamina D na pele quando exposta ao sol.
O colesterol também desempenha um papel no metabolismo das gorduras, auxiliando na digestão e absorção das gorduras alimentares. Está envolvido na formação de ácidos biliares, que ajudam a emulsionar as gorduras no intestino delgado, permitindo a sua decomposição e absorção na corrente sanguínea.
Estudo revela novo mecanismo do metabolismo do colesterol que regula o antitumoral de macrófagos
Em 19 de abril, o grupo de pesquisa de Wang Hongyan no Centro de Excelência em Ciência de Células Moleculares da Academia Chinesa de Ciências, em colaboração com a Universidade de Xangai, a Universidade Fudan e a Universidade Jiao Tong de Xangai, publicou um artigo on-line intitulado 25-O hidroxicolesterol regula o lisossoma Ativação e metabolismo da AMP quinase na imunidade. Artigo de pesquisa sobre reprogramação para educar macrófagos imunossupressores. Este estudo descobriu a enzima chave do metabolismo do colesterol CH25H e o metabólito 25-HC que inibem a ativação inflamatória de macrófagos, fornecendo um novo alvo metabólico para imunoterapia tumoral direcionada a macrófagos e propondo um método para reprogramar o metabolismo do colesterol para regular a imunidade inata. ganhou novos insights.
Em resposta à infecção microbiana patogênica, os macrófagos podem secretar citocinas e interferons pró-inflamatórios para eliminar os patógenos. Eles podem responder à estimulação do microambiente tumoral ou da citocina IL-4/IL-13 e expressar citocinas antiinflamatórias e arginase (Arg1) para consumir arginina no microambiente e bloquear a proliferação de células T e tumor funções de matar. Os metabólitos do colesterol são componentes importantes das membranas celulares e das membranas das organelas e podem regular a proliferação celular, migração, inflamação e outras funções, enquanto os distúrbios do colesterol estão associados a uma variedade de doenças. Anteriormente, estudos descobriram que o acúmulo de 7-desidrocolesterol pode promover a produção de interferon tipo I, que é oposto à função do interferon inibidor do colesterol. O colesterol é oxidado para produzir 25-hidroxicolesterol (25-HC); por sua vez, o 25-HC é oxidado para produzir 7a,25-hidroxicolesterol. 25-HC e 7a,25-hidroxicolesterol estão elevados no sangue periférico de pacientes com doença autoimune lúpus eritematoso sistêmico (LES). 7a,25-o hidroxicolesterol reduz o início do LES ligando-se e ativando o receptor EBI2 acoplado à proteína G na superfície dos macrófagos, inibindo a expressão de várias quimiocinas e fatores inflamatórios. No entanto, como o metabolismo do colesterol regula as funções imunossupressoras e os mecanismos moleculares dos macrófagos associados a tumores (TAMs) permanece obscuro.
A equipe utilizou três tipos de macrófagos imunossupressores, nomeadamente macrófagos M2 estimulados pelas citocinas IL-4 e IL-13, macrófagos incubados em meio condicionado da linha celular de câncer de fígado Hepa1-6, e tumor sólido tecidos. Os TAMs classificados foram examinados quanto aos níveis de expressão das enzimas do metabolismo do colesterol, e descobriu-se que a colesterol 25-hidroxilase (CH25H) foi induzida a ser altamente expressa. Estudos anteriores confirmaram que a infecção promove a alta expressão de CH25H e oxida o colesterol em 25-HC, impedindo assim que o vírus invada as células hospedeiras através da fusão da membrana. Este estudo encontrou níveis aumentados de oxisterol 25-HC em macrófagos M2, TAMs e tecidos tumorais. Ao analisar dados publicados, o scRNA-seq descobriu que o CH25H é altamente expresso em MARCO+TAMs ou LYVE1+TAMs em uma variedade de tecidos tumorais sólidos e está negativamente correlacionado com o prognóstico de pacientes com tumor.
Além disso, estudos descobriram que o ácido láctico no microambiente tumoral pode induzir Ch25h e a citocina IL-4/IL-13 regula a transcrição de Ch25h através do fator de transcrição STAT6. O 25-HC acumulado se acumula nos lisossomos de macrófagos e compete com o colesterol para se ligar à proteína sinalizadora localizada no lisossoma GPR155 para inibir a ativação de mTORC1. Ao aumentar a ativação de AMPKa, o fator de transcrição STAT6 é fosforilado na serina 564 para aumentar a atividade transcricional de STAT6 e promover macrófagos para produzir mais Arg1 e fatores antiinflamatórios. Em macrófagos, a eliminação de Ch25h pode reverter a função imunossupressora do TAM e bloquear o desenvolvimento de vários tumores subcutâneos, acompanhados por infiltração e ativação aumentada de células T e alta expressão do ponto de verificação imunológico PD-1 em tecidos tumorais. Portanto, a combinação de anticorpos monoclonais anti-PD1 pode potencializar o efeito antitumoral.
Em resumo, o direcionamento da colesterol oxidase CH25H promove a transformação de “tumores frios” em “tumores quentes” e combina pontos de controle imunológico para melhorar a eficácia da imunidade tumoral. A equipe propôs o conceito de localização de oxisteróis e colesterol nos lisossomos e o equilíbrio mútuo entre os dois para regular o destino dos macrófagos. Ao mesmo tempo, a equipe expandiu a colesterol oxidase CH25H e o oxisterol 25-HC do campo da infecção para o campo da imunoterapia tumoral.