Isoquinolinatem muitas propriedades químicas interessantes, a mais representativa das quais é a capacidade de realizar muitos tipos de reações. A isoquinolina também pode ser oxidada em quinolinano ou reduzida a 1- ou 2-metil-quinolina. A isoquinolina também é ligeiramente alcalina e apenas ligeiramente ácida. Produtos semelhantes aos naturais são uma classe de alcalóides amplamente encontrados em plantas e animais. Geralmente apresentam boas atividades farmacológicas, incluindo efeitos sedativos, analgésicos, antitumorais, antivirais e antibacterianos. Exemplos típicos incluem morfina, fenotiazinas, quinolinas e semelhantes. Devido à atividade farmacológica dos produtos naturais, os compostos de isoquinolina tornaram-se uma base importante para o desenvolvimento e síntese de medicamentos. Por exemplo, a lidocaína é um anestésico local utilizado em cirurgia e sua síntese envolve a conversão de compostos de isoquinolina. A amoxicilina é um antibiótico usado para tratar infecções bacterianas, cujo precursor principal também é a isoquinolina. No geral, a isoquinolina é um dos compostos orgânicos importantes com amplas aplicações em produtos naturais, síntese farmacêutica e química orgânica. O estudo da isoquinolina pode não apenas explorar profundamente suas propriedades químicas únicas, mas também deverá trazer algum valor de aplicação benéfico.
A isoquinolina é um composto aromático amplamente utilizado, que tem importante valor na medicina e na aplicação de materiais. Portanto, seu método sintético tem atraído muita atenção. Este artigo revisará todos os métodos de síntese de isoquinolina, incluindo síntese de Pictet-Spengler, síntese de Bischler-Napieralski, síntese de Gattermann-Skita, funcionalização de CH catalisada por Pd, etc.
1. Síntese Pictet-Spengler
A isoquinolina é um importante composto heterocíclico contendo nitrogênio com uma ampla gama de atividades biológicas e efeitos farmacológicos. A síntese de Pictet-Spengler é um método comumente usado para sintetizar isoquinolina.
As etapas do método de síntese Pictet-Spengler:
1. Síntese de compostos amida. Aminas aromáticas e anidridos ácidos são condensados em um solvente de reação para gerar compostos de amida. A reação pode ser realizada à temperatura ambiente e o catalisador pode ser DCC (1,3-Diciclohexilcarbodiimida) ou EEDQ (N-aminobutoxiciano), etc.
2. Síntese de ciclopropanonas aromáticas. O composto amida sintetizado reage com outra amina aromática sob condições básicas para gerar um intermediário cicloacetona aromático. Os catalisadores gerais incluem oxidantes subalcalinos, como CuCl2, ou bases metálicas, como NaH.
3. Gerar o produto alvo através de protonação leve e ciclização. Primeiramente, o intermediário ciclopropanona aromático gerado é levemente protonado sob condições fracamente ácidas e, em seguida, a reação de ciclização é realizada para obter o produto isoquinolina. Uma molécula de água pode ser liberada durante a reação, e as condições para ciclização podem utilizar ácidos como HCl, ou agentes redutores como ácido pirofosfórico.
Mecanismo de reação:
O mecanismo de reação da síntese Pictet-Spengler pode ser dividido em duas etapas principais. Na primeira etapa, a amina aromática e o anidrido ácido são condensados em um solvente de reação para formar um composto de amida. O mecanismo desta reação de condensação é considerado uma reação de adição-eliminação nucleofílica. Neste mecanismo, o par de elétrons solitário no heteroátomo de nitrogênio atua como um ataque nucleofílico ao grupo hidroxila do anidrido, durante o qual um grupo carbonila é transferido para o nitrogênio, produzindo uma amida intermediária e liberando ácido fórmico que serve como o outra parte do anidrido acético.
A segunda etapa, a formação do intermediário ciclopropanona aromático, ocorre pela simples combinação de duas moléculas diferentes seguida de descarboxilação. Neste mecanismo, a amina na primeira molécula atua como um nucleófilo para atacar um carbono carbeno na cetona, produzindo o intermediário A, que pode ser desmanipulado dependendo das condições. O Intermediário A é então submetido à ação de um ácido ou agente redutor para produzir o produto Isoquinolina.
Em conclusão, o método de síntese Pictet-Spengler é um importante método de síntese química que pode sintetizar eficientemente a isoquinolina. Suas etapas são simples, as condições de reação são suaves, fáceis de controlar e o produto obtido possui alta pureza, por isso é amplamente utilizado na área de síntese orgânica.
2. Síntese de Bischler-Napieralski
A síntese de Bischler-Napieralski é um método para sintetizar compostos de isoquinolina, que utiliza amidas como materiais de partida e as converte em compostos alvo por ciclização e desidratação. O método de síntese foi inventado por Bischler e Napieralski em 1893 e tem sido amplamente utilizado na preparação de plantas e drogas sintéticas.
Mecanismo de reação:
A reação de Bischler-Napieralski consiste em uma etapa de ciclização catalisada por ácido e uma etapa de desidratação catalisada por base. O mecanismo de reação pode ser resumido pelas seguintes etapas:
(1) A molécula de amida é protonada sob a ação de um catalisador ácido para gerar um intermediário, que é um cátion orgânico no qual o átomo de N está carregado positivamente. Esta etapa requer um catalisador ácido suficientemente forte, tal como ácido clorídrico ou cloreto férrico.
(2) Um ataque eletrofílico ocorre entre o átomo N do intermediário e o átomo C adjacente, resultando em um anel intermediário de cinco membros. Esta etapa é alcançada através da substituição nucleofílica intramolecular. Os elétrons π do grupo movem-se para o átomo C no anel de cinco membros para desenvolver uma nova ligação CC, e o átomo C no centro do anel de cinco membros fica carregado positivamente.
(3) O anel intermediário de cinco membros é desprotonado para gerar um anel intermediário de seis membros. Esta etapa geralmente requer uma certa temperatura e tempo para promover a reação de desprotonação.
(4) O intermediário de anel de seis membros substituído por alquila sofre uma reação de desidratação facilitada por base para formar o produto isoquinolina final e liberar moléculas de água ao mesmo tempo.
De modo geral, existem muitos métodos de síntese de isoquinolina e diferentes métodos são adequados para diferentes condições de reação. Esses métodos podem ser ajustados e selecionados de acordo com as necessidades reais.